הליך פיתוח תרופת מקור לעומת תרופה גנרית
הליך פיתוח של תרופות הוא תהליך יקר וארוך. יכול לקחת עד 15 שנים מתחילת המחקרים הפרה-קליניים ועד שתרופה יוצאת אל השוק. במהלך השנים הללו התרופות יעברו את שלושת הפאזות של מחקרים קליניים עם חשיפה של עד אלפי מטופלים לתרופה. במהלך המחקרים הקליניים יקבעו המינונים התרפויטיים, היעילות והבטיחות של התכשירים. רק אחוזים בודדים מהתרופות יצליחו להגיע לשלבים המתקדמים של הפיתוח, להראות יעילות, לעמוד ביעדי המחקר ולקבל את אישורי הגופים הרגולטוריים כגון ה-FDA וה-EMAי1.
תרופה גנרית עוברת הליך רגולטורי מקוצר (ANDA - Abbreviated New Drug Application) בו צריך להראות כי התרופה הגנרית הינה ביו-אקוויוולנטית לתרופת המקור. שני מוצרים פרמקולוגים נחשבים כביו-אקוויוולנטיים כאשר הם זהים מבחינה פרמקולוגית, קצב הספיגה של התרופה וזמינותה באתר הפעיל לאחר נטילה דומים. שני מוצרים ביו-אקוויוולנטיים צפויים להתנהג באופן דומה מבחינה קלינית ובטיחותית. על מנת לקבל את אישור הFDA תרופה גנרית צריכה שהחומר הפעיל של התרופה יהיה זהה למקור, כמו גם צורת מתן התרופה, החוזק והמינונים של התרופה. ההתוויות של תרופה גנרית צריכות להיות זהות לתרופת המקור ואופן הייצור של התרופה צריך לעמוד בסטנדרטים של GMP כפי שנדרש מתרופת מקור. הזמינות הביולוגית (bioavailability) של תרופה גנרית צריכה להיות דומה למקור. מרגע שפג הפטנט על תרופת מקור, תרופות גנריות לאותו התכשיר יכולות להתחיל להיות משווקות. כניסה של תרופות גנריות מאפשרת לרב ירידה משמעותית במחירי התרופות ובכך מקלה על עלויות הבריאות 2.
מה דומה ומה יכול להיות שונה בין תרופת מקור לתרופה גנרית?
תרופה גנרית צריכה להראות אקוויוולנטיות לתרופת מקור, ולא נדרשת לעבור מחקרים קליניים, דבר המוזיל את עלויות הפיתוח בצורה משמעותית. מחקרי הביו-אקוויוולנטיות נערכים על מספר אנשים מצומצם. על פי הנחיות ה-World Health Organizationי(WHO) יש לבצע מחקרים אלו על מינימום של 12 נבדקים מבוגרים בריאים, ולא קהל היעד של התרופה 3.
ישנם הבדלים בין תרופות גנריות לתרופות מקור המותרים רגולטורית. החומרים הלא פעילים בתרופה יכולים להיות שונים מתרופת המקור. לכן, הטעם, הריח או הצורה של התרופה יכולים להיות שונים 2. רגישויות לחומרים הלא פעילים יכולים לעיתים לגרום לתופעות לוואי חדשות, ולעיתים רחוקות, חומרים אלו עשויים להשפיע אף על הספיגה של התרופה 4.
כמו כן, החומר הפעיל בתרופה צריך להיות זהה, אך יתכנו הבדלים בריכוז התרופה כל עוד הם בטווח של 80-125% מתרופת המקור (הפרמטרים הנבדקים הם ה-Cmax וה-AUC). על פי הרגולטורים, הבדלים אלו לא אמורים להשפיע קלינית 2. אולם, ישנם מקרים בהם כן דווחו שינויים בהחלפת תרופה ממקור לגנריקה 5.
החלפת תרופת מקור בגנריקה, מקרים מיוחדים
במקרים של החלפת טיפול לאפילפסיה מתרופת מקור לגנריקה, עלו דיווחים על חזרה של התקפים אפילפטיים בעקבות ההחלפה. הנחיות של איגודים רפואיים שונים ברחבי העולם יצאו בהנחיות שלא להחליף מטופל מאוזן באופן אוטומטי לתרופה גנרית לאור הטווח התרפויטי הצר בטיפול זה5. גם בתחום התרופות הפסיכיאטריות, בעקבות ריבוי מקרים של הבדלים ביעילות או בתופעות הלוואי, יצאו מחקרים הבוחנים החלפת טיפול בגנריקה 5,7,8.
בתרופות בעלות מנגנון שחרור איטי או מושהה, גם כן יתכנו שינויים במעבר לגנריקה 9. על פי ההנחיות הרגולטוריות, מנגנון שחרור התרופה יכול להיות שונה בין תרופת מקור לגנריקה של אותה תרופה. יש צורך להראות שקצב הספיגה והריכוז המקסימלי של התרופה דומה בתוך הטווח המותר. ישנם מקרים בהם תרופות עמדו בקריטריונים הרגולטוריים של ביואקוויוולנטיות, אך ההבדל ביעילות ובתופעות הלוואי היה משמעותי. נעשה מחקר פרמקוקינטי שהשווה את הפרופיל של תרופת מקור המבוססת על מנגנון שחרור אוסמוטי לעומת גנריקה בה מנגנון השחרור אינו בעל משאבה אוסמוטית, ונמצאו הבדלים בזמן שבו ריכוז התרופה הגיע למקסימום, כך שהתרופה הגנרית הגיעה לשיא הריכוז כשעתיים יותר מוקדם מתרופת המקור 10,11.
החלפת טיפול במטופל יציב
האיגוד הקנדי לטיפול בהפרעת קשב, ה-CADDRA, מתייחס במסמך ההנחיות שהוציא להחלפת טיפולים לקשב בגנריקה. במסמך מצוין שהחלפה לגנריקה הינה החלטה שצריך לקבל עבור כל מטופל בנפרד, וכן הם ממליצים לידע את המטופל בשינוי ובכך שיש לעקוב אחר שינויים ביעילות ובסבילות לתרופה ולדווח לרופא 12.
מחקרים שבחנו החלפות טיפול מתרופת מקור לגנריקה מדגישים את הבעייתיות שיכולה להיווצר מעצם החלפה של טיפול. שינוי בפרופיל תופעות הלוואי, צורך בטיטרציה מחודשת לתרופה וירידה בהתמדה בטיפול 5.
לסיכום, כניסה של תרופות גנריות מאפשרת ירידה משמעותית בעלויות הבריאות. עם זאת, יש להיות מודעים למשמעות של החלפת טיפול, במיוחד במטופלים בהם החלפת הטיפול עשויה להוציא מאיזון טיפולי אליו הגיעו.
ספרות:
1. Dunne S, Shannon B, Dunne C, Cullen W. A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study. BMC Pharmacol Toxicol. 2013 Jan 5;14:1.
2. Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, Conner DP, Haidar SH, Patel DT, Yang Y, Yu LX, Woodcock J. Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother. 2009 Oct;43(10):1583-97.
3. WHO technical report series 1003, 2017.
4. Chen, ML., Straughn, A.B., Sadrieh, N. et al. A Modern View of Excipient Effects on Bioequivalence: Case Study of Sorbitol. Pharm Res 24, 73–80 (2007).
5. Blier P, Margolese HC, Wilson EA, Boucher M. Switching medication products during the treatment of psychiatric illness. Int J Psychiatry Clin Pract. 2019 Mar;23(1):2-13.
6. Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016 Feb 25;5:182.
7. Woodcock J, Khan M, Yu LX. Withdrawal of generic budeprion for nonbioequivalence. N Engl J Med. 2012 Dec 27;367(26):2463-5
8. Straka RJ, Keohane DJ, Liu LZ. Potential Clinical and Economic Impact of Switching Branded Medications to Generics. Am J Ther. 2017 May;24(3):e278-e289.
9. Endrenyi L, Tothfalusi L. Do regulatory bioequivalence requirements adequately reflect the therapeutic equivalence of modified-release drug products? J Pharm Pharm Sci. 2010 May 10;13(1):107-13.
10. van Stralen JP. The clinical impact of switching attention deficit hyperactivity disorder patients from OROS(®)-MPH to Novo-MPH ER-C(®): A paediatric practice review. Paediatr Child Health. 2013 Feb;18(2):70-3.
11. Park-Wyllie L, van Stralen J, Castillon G, Sherman SE, Almagor D. Differences in Adverse Event Reporting Rates of Therapeutic Failure Between Two Once-daily Extended-release Methylphenidate Medications in Canada: Analysis of Spontaneous Adverse Event Reporting Databases. Clin Ther. 2017 Oct;39(10):2006-2023.
12. CADDRA - Canadian ADHD Resource Alliance: Canadian ADHD Practice Guidelines, 4.1 Edition, Toronto ON; CADDRA, 2020.
הכתבה בשיתוף חברת מדיסון
VYV0161
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות