תסמונת הפיברומיאלגיה היוותה במשך שנים רבות אתגר של ממש עבור קלינאים וחוקרים כאחד. מצב זה, המאופיין בכאב נרחב כרוני, עייפות והפרעות קוגניטיביות, נותר לעתים קרובות ללא הסבר מספק בהסתמך על מנגנוני הכאב המסורתיים. אתגר זה גרם (וגורם) לחלקנו לנטוש את המערכה, לבטל את עצם קיומה של התסמונת ולנסות להימנע מלעסוק בנושא. מאידך גיסא, חוקרים רבים הרימו את הכפפה ועסקו משך עשרות השנים האחרונות בנסיונות לפצח את המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס התסמונת, בתקווה לפצח את סודותיה.
עוד בעניין דומה
למחקר זה היו עם הזמן השלכות מהפכניות על עולם הכאב. הידע שנרכש הוביל לפני שנים אחדות את ארגון הכאב העולמי (ה-IASP) להכרה בקטגוריה חדשה של כאב: כאב נוסיפלסטי (Nociplastic pain). הכאב הנוסיפלסטי מהווה קטגוריה שלישית וחדשה של כאב, לצד הכאב הנוסיספטיבי והכאב הנוירופתי. עבור ראומטולוגים, הבנת ההבדלים הללו חיונית למתן טיפול מקיף למטופלים הסובלים מתסמונות כאב כרוניות. למיטיבי לכת, מומלץ לעיין במאמר סקירה מקיף ועדכני שפורסם לאחרונה ב-Nature reviews neurologyי((1).
התפתחות הכאב הנוסיפלסטי
המונח "כאב נוסיפלסטי" נוצר כדי לתאר כאב הנובע משינויים בנוסיספציה (תחושת כאב ועיבודו), וזאת ללא הוכחות ברורות לנזק ממשי או מאיים לרקמות (כמו בכאב נוסיספטיבי) או נגע או מחלה של המערכת הסומטו-סנסורית (כמו בכאב נוירופתי). מושג זה התפתח באופן משמעותי מתוך חקר הפיברומיאלגיה, מצב בו חווים המטופלים כאב שלא ניתן להסביר במלואו על ידי נזק לרקמות או פגיעה עצבית.
המחקר בפיברומיאלגיה הדגים כיצד ריגוש יתר של מערכת העצבים המרכזית (Central sensitization), הנגרם על ידי כאב עקב שינויים תפקודיים במערכת העצבים המרכזית, משחק תפקיד מרכזי בתהליך יצירת הכאב. סנסיטיזציה מרכזית כוללת תגובתיות מוגברת של נוירונים נוסיספטיביים במערכת העצבים המרכזית לקלט נורמלי או תת-סף, ותורמת לכאב הכרוני שחווים מטופלי פיברומיאלגיה.
הבנה זו הרחיבה את תפיסתנו לגבי מנגנוני הכאב והובילה לזיהוי כאב נוסיפלסטי כקטגוריה נפרדת. הכרה בקטגוריה זו חיונית לאבחון מדויק וטיפול יעיל, שכן גישות מסורתיות המתמקדות במנגנונים נוסיספטיביים או נוירופתיים בלבד עלולות שלא לטפל בפתופיזיולוגיה הבסיסית של הכאב הנוסיפלסטי.
עם זאת חשוב לציין שכאב נוסיפלסטי אינו מבוסס אך ורק על ריגוש יתר של מערכת העצבים המרכזית, אלא יכול לכלול גם ריגוש של עצבים פריפריים (Peripheral sensitization) ואף הפרעות בתפקוד מערכת העצבים האוטונומית (בעיקר הסימפטטית). הנה כי כן, כל חלקי מערכת העצביים תורמים להיווצרות הכאב הנוסיפלסטי.
פתופיזיולוגיה של כאב נוסיפלסטי
הכאב הנוסיפלסטי מתאפיין בין היתר בליקויים במנגנוני האינהיביציה של כאב במערכת העצבים המרכזית. בניגוד לכאב נוסיספטיבי או נוירופתי, בהם הכאב נובע מנזק לרקמות או לפגיעה עצבית, בכאב נוסיפלסטי קיימת ירידה ביכולת של המוח והעמוד השדרה לדכא את אותות הכאב. ממצאים בהדמיה מוחית פונקציונלית תומכים בכך, ומראים פעילות מוגברת באזורים האחראיים לעיבוד כאב, כמו האינסולה והקורטקס הסומטוסנסורי, יחד עם פעילות מופחתת באזורים האחראיים לאינהיביציה של כאב, כמו האמיגדלה והקורטקס הפרה-פרונטלי.
בנוסף, ניתן לזהות שינויים אופייניים בדפוסי קישוריות בין אזורים שונים של המוח, בין אם עלייה או ירידה בקישוריות. ממצאים אלה הודגמו הן בחולים הסובלים מתסמונת הפיברומיאלגיה והן במצבים אחרים בהם הכאב הנוסיפלסטי משחק תפקיד, כמו כאבי גב תחתון כרוניים, מיגרנה ועוד.
על מנת להבין טוב יותר את השינויים התפקודיים במערכת העצבים המרכזית הניצפים בכאב נוסיפלסטי, יש להכיר את דפוסי הקישוריות המוכרים בתוך מערכת סבוכה זו. כך, נהוג להתייחס מצד אחד לרשת ה- Default mode networkי(DMN) – אותה מערכת עצבית אשר פעילה במצבי מנוחה, כאשר המוח אינו עוסק בשום משימה ספציפית. מערכת שנייה ומנוגדת היא מערכת ה-Salience networkeי(SLN) הכוללת בין היתר מרכזים בקורטקס של האינסולה וב-Anterior cingulate cortex, שהיא מערכת קשב, המבצעת אינטגרציה של מידע סנסורי, רגשי וקוגנטיבי. מערכת שלישית היא המערכת הסנסורית–מוטורית (SMN) אשר כשמה כן היא אחראית על עיבוד תחושתי והפקת פעילות מוטורית.
הממצא הבולט אצל חולים עם כאב נוסיפלסטי הוא של קישוריות מוגברת בין שלוש הרשתות הללו, אשר באופן תקין פועלות בנפרד זו מזו (מערכת ה-SLN ו ה-DMN אף אמורות לפעול כל אחת כאשר האחרת אינה פעילה). מחקרים מצביעים על כך שככל שהכאב נעשה מפושט יותר, קישוריות מוגברת זו הולכת ומתחזקת.
מעניין לציין שמחקרים נוספים מצביעים על כך שאצל חלק מהחולים הסובלים ממחלות דלקתיות כמו דלקת מפרקים שגרונתית, ניתן גם כן למצוא קישוריות מוגברת, אשר עשויה להצביע על התפתחות מרכיב של כאב נוסיפלסטי אצל חולים אלה. במקביל לקישוריות המוגברת בין הרשתות, ניתן למצוא קישוריות מופחתת בתוך הרשתות עצמן, כמו בתוך המערכת ה-SMN, כאשר שינויים אלה משמעותיים ביותר באיזורי הקורטקס המייצגים את איזורי הכאב המירבי.
עוד ניתן להצביע על ירידה בתפקוד מערכת הגמול המוחית (Reward system) שהיא מערכת דופמינרגית, עם ירידה בפעילות של ה-Nucleus accumbens, המשחק תפקיד משמעותי במערכת זו. בנוסף מערכת החיסון עשויה למלא תפקיד בכאב הנוסיפלסטי, כאשר תאי מיקרוגליה ואסטרוציטים בתוך מערכת העצבים המרכזית משתתפים בתהליך. שפעול של תאים אלו ניתן להדגמה בין היתר על ידי בדיקת PET-CT תוך שימוש בטרייסרים ספציפיים, כפי שהודגם לאחרונה.
בנוסף למנגנונים מרכזיים אלה, נצפים גם שינויים במערכת העצבים ההיקפית, כאשר אחד השכיחים יותר הוא ירידה בצפיפות של סיבי עצב בתוך האפידרמיס (reduced intraepidermal nerve fibre density) אם כי לא ברור אם שינוי זה הוא ראשוני או משני.
ליקויים אלה עשויים להסביר את הרגישות המוגברת לכאב המאפיינת את חולי הפיברומיאלגיה וכאב נוסיפלסטי. בנוסף, יש מרכיב גנטי אשר יכול לתרום להתפתחות כאב נוסיפלסטי, כאשר מחקרים מצביעים על קשר בין גורמים גנטיים לרגישות מוגברת לכאב ולסנסיטיזציה מרכזית.
מצבים של כאב מעורב
בפרקטיקה הקלינית, במיוחד בראומטולוגיה, שכיח לפגוש מטופלים הסובלים ממצבים של כאב מעורב. מדובר במקרים שבהם המטופלים סובלים גם מכאב דלקתי (נוסיספטיבי) וגם מכאב נוסיפלסטי (ולעתים גם ממרכיב של כאב נוירופטי). מצבים ראומטולוגיים כמו דלקת מפרקים שגרונית או זאבת כוללים לעתים קרובות שילוב של סוגי כאב אלה. מטופלים במצבים אלה עשויים להציג כאב מתמשך גם לאחר שליטה בדלקת, דבר המרמז על נוכחות מרכיב של כאב נוסיפלסטי.
גם מטופל הסובל בראשית הדרך מכאב נוסיפלסטי מובהק, כמו זה הנגרם על ידי פריצת דיסק, עלול לסבול בהמשך ממרכיב של כאב נוירופטי (במקרה הזה – רדיקולופאטי) ובהמשך עלול לפתח גם מרכיב של כאב נוסיפלסטי המתאפיין בהתפשטות הכאב מעבר למיקומו המקורי, ואף מעבר לאזור העצבוב הרלבנטי של המרכיב הרדיקולופטי, וזאת בתוספת תסמינים כמו הפרעות שינה ועייפות. חולה כזה אינו צריך להיות מאובחן כסובל מפיברומיאלגיה דווקא, אבל חשוב לזהות את המרכיבים השונים של הכאב המעורב ולנסות לטפל בכולם במקביל.
התעלמות מהמרכיב הנוסיפלסטי עלולה להוביל לתוצאות טיפול שאינן מיטביות, בלשון המעטה. לדוגמה, המשך העלאת המינון של תרופות אנטי דלקתיות או אימונוסופרסיביות אצל מטופל אשר סובל בעיקר מכאב נוסיפלסטי עלול לחשוף את המטופל לתופעות לוואי מיותרות מבלי לספק הקלה בכאב. לעומת זאת, הכרה בנוכחות כאב נוסיפלסטי יכולה להנחות לשימוש בטיפולים המתמקדים במנגנונים המרכזיים, כגון תרופות המשפיעות על נוירוטרנסמיטורים, טיפולים פסיכולוגיים ואסטרטגיות שיקום פיזי המיועדות להפחתת רגישות המערכת העצבים המרכזית. גם שיטות חדשניות של נוירומודולציה עשויות להתווסף בעתיד לכלים העומדים לרשותנו במקרים אלו.
זיהוי כאב נוסיפלסטי במטופלים ראומטולוגיים
עבור ראומטולוגים, הבנת וזיהוי כאב נוסיפלסטי היא חיונית. האתגר טמון בהערכת הכאב הקלינית ובהבדלת הכאב הנוסיפלסטי מסוגי כאב אחרים. כלים כגון שאלוני מטופלים, מיפוי כאב והיסטוריה קלינית מדוקדקת יכולים לסייע בתהליך זה. סימנים קליניים כמו כאב נרחב, עייפות כרונית, ושינויים בתפקוד הקוגניטיבי עשויים לרמז על נוכחות כאב נוסיפלסטי. הפרעות שינה הן תסמין בולט וגם רגישות יתר לגירויים שונים כמו אור, רעש וריחות יכולים לכוון לאבחנה. בנוסף, סיפור משפחתי של תסמונות כאב כרוני ואפילו היסטוריה ארוכה של מצבי כאב אצל המטופל עצמו צריכים להדליק נורה.
כאב נוסיפלסטי יכול להיות הן סומטי והן ויסצראלי, כפי שניתן לראות בתסמונות כמו תסמונת המעי הרגיז. לעתים קרובות קיימת חפיפה קלינית בין מצבים שונים של כאב נוסיפלסטי, מה שמחייב הערכה מקיפה והוליסטית. כך למשל, אצל חולה הסובלת מכאבים כרוניים במפרקי הלסת (TMJD), לא יהיה זה מפתיע לגלות תסמינים כמו כאבים כרוניים באגן או עייפות כרונית. כמובן שמודעות לחפיפה קלינית זו מסייעת ללקיחת אנמנזה רלבנטית.
בנוסף, גישה רב-תחומית הכוללת ראומטולוגים, מומחי כאב, פסיכולוגים פיזיותרפיסטים ומטפלים ברפואה משלימה, עשויה לספק תכנית טיפול מקיפה יותר המגיעה לכל היבטי חווית הכאב של המטופל.
חשוב להדגיש שכאב נוסיפלסטי אינה אבחנה נפרדת בפני עצמה, אלא קטגוריה קלינית ופתופיזיולוגית של תסמינים המופיעים אצל החולה. מטרת האבחנה היא לסייע בדיוק הטיפול, תוך הימנעות מבירורי יתר מיותרים ויקרים.
גישות טיפוליות לכאב נוסיפלסטי
הטיפול בכאב נוסיפלסטי מחייב גישה רב-תחומית ומקיפה המתמקדת במספר מישורים. טיפולים פרמקולוגיים כוללים תרופות המשפיעות על המערכת העצבים המרכזית, כמו נוגדי דיכאון מסוג SNRI (כגון דולוקסטין) ונוגדי פרכוסים (כגון פרגאבאלין). תרופות אלו עוזרות להפחית את הסנסיטיזציה המרכזית ולשפר את תפקוד מערכת אינהיביציה הכאב. תרופות ותיקות, כמו התרופות הטריציקליות (אמיטריפטילין), עשויות גם כן להועיל. חולים רבים הסובלים מכאב נוסיפלסטי עשויים לדווח על הקלה תחת טיפול בקנאביס רפואי, אם כי העדויות המחקריות אינן חד משמעיות בנושא זה.
בנוסף לטיפולים פרמקולוגיים, טיפולים שאינם פרמקולוגיים כמו טיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT), טיפולים פסיכולוגיים אחרים וטיפולי פיזיותרפיה הם חלק חשוב מהתכנית הטיפולית. אלה מסייעים לשפר את התפקוד היומיומי ולהפחית את עוצמת הכאב באמצעות שינויים בהתנהגות ובחשיבה.
פעילות גופנית מותאמת, כגון פעילות אירובית מתונה, תרגילי חיזוק ומתיחות, נמצאה אף היא יעילה בטיפול בכאב נוסיפלסטי. פעילות גופנית מסייעת לשפר את המצב הכללי של המטופלים, להפחית את התסמינים ולשפר את איכות החיים.
מי צריך לטפל בכאב נוסיפלסטי?
שאלה זו עולה תדיר בהתייחס לחולים הסובלים מכאב כרוני בכלל וביחס לכאב נוסיפלסטי בפרט. למעשה, כל מי שמטפל בחולים הסובלים מכאב, צריך להיות מודע להגדרות אלו ולדעת כיצד ליישמן בפרקטיקה היומיומית. זה כולל כמובן ראומטולוגים, אך לא פחות מכך אורתופדים, רופאי משפחה, גסטרואנטרולוגים וכמובן רופאי כאב. ככל שתגדל המודעות לנושא, יש לקוות שחולים אלה יחוו פחות ניכור וזלזול מצד הצוותים הרפואיים ויזכו לטיפול הולם ומכבד.
סיכום
ההכרה בכאב נוסיפלסטי מייצגת התקדמות משמעותית בהבנת מנגנוני הכאב, בסיווגם ואבחונם והתפתחה במידה רבה מתוך חקר הפיברומיאלגיה. עבור ראומטולוגים, ידע זה הוא חיוני בניהול מטופלים עם מצבים של כאב מעורב, תוך הבטחת אסטרטגיות טיפול מקיפות ויעילות. שילוב מושג הכאב הנוסיפלסטי בפרקטיקה הקלינית יכול לשפר את איכות החיים של מטופלים רבים שלא קיבלו מענה נאות בגישות המסורתיות לניהול כאב.
הבנת כאב נוסיפלסטי לא רק משפרת את יכולתנו לטפל בפיברומיאלגיה, אלא גם מציעה תובנות לגבי מצבי כאב כרוניים אחרים שאינם מתאימים במלואם לקטגוריות הנוסיספטיביות או הנוירופתיות. שינוי פרדיגמה זה מעודד גישה מעמיקה יותר לניהול כאב ומקדם תוצאות טובות יותר באמצעות טיפולים מותאמים אישית וממוקדים.
לאור תובנה זו, קיימת חשיבות רבה בלימוד הנושא במסגרת לימודי הרפואה וכמובן כחלק מההתמחות בראומטולוגיה. כל מתמחה בראומטולוגיה חייב להרגיש בנוח בזיהוי ואבחון מרכיבים של כאב נוסיפלסטי בקרב מטופליו ובהתוויית תכנית טיפול מותאמת. גישה זו תבטיח מענה מיטבי עובר המטופלים ואף תפחית את התסכול בקרב הרופאים, הנובע בחלקו מאי הכרת הבעיה והיעדר ידע בנוגע לאבחון והטיפול.
הכותב, פרופ' יעקב אבלין, הוא מנהל מחלקה פנימית ח', המרכז הרפואי איכילוב-תל אביב
ספרות:
- Kaplan CM, Kelleher E, Irani A, Schrepf A, Clauw DJ, Harte SE. Deciphering nociplastic pain: clinical features, risk factors and potential mechanisms. Nature Reviews Neurology 2024:1-17.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
