פגיעה באבובית הכליה על ידי רעלנים אורמיים מבוססי טריפטופן

מחלת כליות כרונית (Chronic Kidney Disease - CKD) מאופיינת בהצטברות של רעלים אורמיים ופגיעה באבובית הכליה. רעלים אורמיים המופקים מטריפטופן (אינוקסיל סולפאט [Indoxyl Sulfate-IS] וקינאורנין [Kynurenine - Kyn]) הינם רעלנים ידועים לאבובית הכליה. מידע חדש מציע כי החלבון TMIGD1י(transmembrane and immunoglobulin domain-containing 1) מגן על תאי האבובית ומעודדת שרידות שלהם. עם זאת, המנגנונים המולקולריים בהם מסלולי האיתות הסותרים הללו משוחחים טרם נודעו.

החוקרים שיערו כי IS ו-Kyn מתווכים רעילות לאבובית דרך TMIGD1 ואובדן של TMIGD1 מפחית את הפגיעה באבובית. תוצאות ממחקר עדכני הראו כי IS ו-Kyn מפחיתים את השעתוק של TMIGD1 בתאי האבובית באופן התלוי במינון. זן הבר של החלבון C/EBPβי(CCAAT enhancer-binding protein β) הגביר את הפעילות של הקדם של TMIGD1, בעוד היעדר החלבון C/EBPβ הפחית את פעילותו. IS הפחית את הביטוי של C/EBPβ בתאי אבובית אנושיים. במודלים שונים של CKD; כגון CKD מושרה על ידי אדנין, חסימה חד-צידית של השופכן וכריתת כליה חד-צידית בעזרת deoxycorticosterone acetate salt, הודגמה ירידה בביטוי של TMIGD1 בתאי אבובית הכליה אשר נמצאה קשורה לרמת הביטוי של C/EBPβ. רמות C/EBPβ נמצאו קשורות באופן הופכי לרמות של IS ו-Kyn. נטרול הפעילות של TMIGD1 בעכברים הביא לירידה משמעותית בכמות הטובולין שעברו אצטילציה והפחתה בשגשוג תאי האבובית, גרם לפגיעה חמורה בתאי האבובית והחמיר את התפקוד הכלייתי.

מסקנת החוקרים הייתה כי TMIGD1 מגן על תאי אבובית הכליה מפני פגיעה כלייתית במודלים שונים של CKD. כמו כן, הם חשפו את המנגנון בו רעלנים אורמיים מבוססי טריפטופן גורמים לפגיעה באבובית הכליה.

מקור:

Belghasem M, Yin W, Lotfollahzadeh S, Yang X, Meyer RD, Napoleon MA, Sellinger IE, Vazirani A, Metrikova E, Jose A, Zhebrun A, Whelan SA, Lee N, Rahimi N, Chitalia VC. Tryptophan Metabolites Target Transmembrane and Immunoglobulin Domain-Containing 1 Signaling to Augment Renal Tubular Injury. Am J Pathol. 2023 Oct;193(10):1501-1516. doi: 10.1016/j.ajpath.2023.06.018. Epub 2023 Sep 5. PMID: 37676196; PMCID: PMC10548275.