צוות מדענים בינלאומי השלים ופרסם לאחרונה ניתוח פרוטאומי של החלבונים המניעים היווצרות והתפתחות סרטן במגוון רחב של סוגי גידולים, מידע שלא ניתן להעריך על סמך ריצוף גנום בלבד. החוקרים מסבירים כי הבנת אופן פעולת החלבונים בתאי סרטן תתרום לטיפולים חדשים שיחסמו חלבונים מרכזיים המניעים צמיחת סרטן, או לטיפולים שיעוררו תגובה חיסונית כנגד חלבונים לא תקינים המיוצרים על ידי תאי סרטן.
הקונסורציום לניתוח גידולים קליניים פרוטאומיים - Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium - חוקר את החלבונים המרכזיים המניעים סרטן וכיצד הם מווסתים. הוא ממומן על ידי המכון הלאומי לסרטן של משרד הבריאות האמריקאי (NIH) ונעשה בהובלת אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, מכון ברוד (Broad) של MIT והרווארד, אוניברסיטת בריגהאם יאנג (Brigham Young) ומוסדות אחרים בעולם. הממצאים פורסמו ב-14 באוגוסט בסדרת מאמרים בכתבי העת Cell ו-Cancer Cell.
פרופ' גל מרקל, מנהל מרכז דוידוף לסרטן בבית החולים בילינסון, התייחס לממצאים ואמר כי מדובר במאמץ אדירים שמרחיב באופן דרמטי את ההבנה כיצד גידולים מתפתחים ופועלים, ובהתאם, מהווה נקודת בסיס לפיתוח טיפולים חדשניים. גם פרופ' עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי איכילוב, מעיד על חשיבות עבודת הקונסורציום ואומר: "בעיני, יותר מהמאמר עצמו, החשיבות היא במאגרי המידע שפורסמו, שניתן כעת לגשת אליהם ולנתח אותם".
פרופ' מרקל: "נוצרו מישורי התייחסות חדשים, הרבה מעבר לרמה הגנטית שבה בעיקר התמקד המדע עד היום"
פרופ' גל מרקל, שותף, מייסד ויו"ר מכון סמואלי למחקר וחדשנות בסרטן ומנהל מרכז דוידוף בבילינסון. צילום: אלעד מלכה
"במאמצינו לפתח טיפולים טובים יותר לסרטן, ניתוח החלבונים המניעים גידולים סרטניים הוא הצעד הבא אחרי ריצוף הגנום של תאי סרטן", אמר פרופ' לי דינג, החוקר הראשי מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת וושינגטון. "בעבודות שעשינו בעבר בריצוף גנומים של תאי סרטן, זיהינו כמעט 300 גנים המניעים היווצרות גידול או התפשטותו. כעת, אנחנו חוקרים את הפרטים של המנגנון שגנים אלה מפעילים, החלבונים ורשתות הוויסות שלהם, שבפועל גורמים לחלוקה בלתי מבוקרת של תאים. אנו מקווים שניתוח זה ישמש משאב חשוב לחוקרי סרטן המבקשים לפתח טיפולים חדשים לסוגי גידולים רבים".
החוקרים ניתחו כ-10,000 חלבונים המעורבים בעשרה סוגים שונים של סרטן. הניתוח כלל שני סוגים שונים של סרטן ריאה וכן סרטן המעי הגס, שחלות, כליה, הראש והצוואר, רחם, לבלב, שד ומוח.
"רבים מהחלבונים הללו, המניעים התפתחות גידול סרטני, נמצאים במספר סוגי גידולים אך בתדירות נמוכה", אמר פרופ' דינג, שהוא גם חוקר במרכז הסרטן סטיימן (Siteman Cancer Center) של בית החולים היהודי בארנס. "כשאנו מנתחים סוגי סרטן רבים יחד, אנו מגדילים את הסיכוי לזהות חלבונים חשובים הגורמים לסרטן לגדול ולהתפשט. ניתוח משולב מאפשר לנו גם לזהות את המנגנונים המרכזיים המשותפים המניעים סרטן מסוגים שונים".
מעבר לתפקוד של חלבונים בודדים, נתונים אלה מאפשרים לחוקרים להבין גם איך החלבונים מתקשרים זה עם זה כדי לקדם צמיחת גידול. אם רמות של שני חלבונים מתואמות זו לזו כדי להניע את צמיחת הגידול, למשל כשחלבון אחד מופיע ברמות גבוהות והשני תמיד נמצא ברמות גבוהות, אפשר לשער כי שני החלבונים פועלים באינטראקציה. שיבוש האינטראקציה ביניהם עשוי להיות דרך מבטיחה לחסום צמיחת גידול.
המחקרים, כולל אחד בהובלה משותפת של פרופ' דינג וד"ר גד גץ ממכון ברוד, חשפו גם דרכים שונות שבהן חלבונים יכולים לעבור שינוי כימי המשנה את תפקודם. החוקרים תיעדו כיצד שינויים כימיים כמו אצטילציה וזרחון יכולים לשנות תיקון DNA, לשנות תגובות חיסוניות ולהשפיע על הדרך שבה ה-DNA מקופל וארוז, בין יתר השינויים המולקולריים שיכולים למלא תפקידים ביצירת גידול סרטני.
המחקר גם שפך אור על יעילות טיפולי אימונותרפיה. אימונותרפיות, כמו מעכבי נקודות ביקורת, פועלות לעתים קרובות בגידולים עם הרבה מוטציות, אך גם אז הן אינן פועלות אצל כל המטופלים. החוקרים מצאו שמספר מוטציות גבוה לא תמיד מוביל לריבוי חלבונים לא תקינים, שהם היעד שמערכת החיסון תוקפת כשהיא מתקיפה גידול.
"בסוגי סרטן מסוימים, אפילו כאלה שלהם מוטציות בעלות פוטנציאל ליצור אנטיגנים של גידול, אם אין ביטוי חלבוני חריג או שיש מעט מאוד ביטוי כזה, מוטציות כאלו עלולות להיות בלתי ניתנות לטיפול", אמר פרופ' דינג. "זו יכולה להיות הסיבה לכך שחלק מהמטופלים אינם מגיבים לאימונותרפיה, למרות שנראה שהם אמורים להגיב לה. לכן, הפרוטאומיקה שלנו, הסוקרת את פרופילי הביטוי של אנטיגנים גידוליים, שימושית במיוחד לתכנון אימונותרפיה ממוקדת מוטציות".
במחקר נוסף, דינג וצוותו זיהו דפוסים של מתילציית DNA, שינוי כימי נוסף שיכול להשפיע על הדרך שבה גנים באים לביטוי. דפוסים כאלה יכולים להיות מניעים מרכזיים של סרטן. באחד הממצאים החשובים, הצוות זיהה מתג מולקולרי המדכא את מערכת החיסון בסוגי גידולים מסוימים.
המאמר האחרון בסדרה של ארבעה מחקרים הופך את הנתונים והניתוח שבהם השתמש הקונסורציום לזמינים לקהילת המחקר הרחבה יותר.
פרופ' וולף: "הרבה יותר קשה לבדוק את החלבונים, המבנה שלהם והשינויים שהם עוברים. למרות שזה נבדק קודם והטכניקות קיימות וידועות, העבודה הזו נעשתה על הרבה מאוד דוגמאות עם אינפורמטיקה משוכללת"
פרופ׳ עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי ב"איכילוב". צילום: ליאור צור
"באופן כללי, ניתוח מקיף זה של החלבונים והשינויים הכימיים במגוון רחב של סוגי סרטן, בשילוב עם הידע ארוך השנים שלנו בגנומיקה של סרטן, מספק שכבה נוספת של מידע שאנחנו מקווים יעזור לענות על שאלות רבות לגבי האופן שבו מתפתח גידול והדרך שבה הוא מצליח לחמוק מטיפולים רבים", אמר פרופ' דינג.
פרופ' גל מרקל, מנהל מרכז דוידוף לסרטן בבית החולים בילינסון, יו״ר מכון סמואלי וסגן מנהל המרכז רפואי רבין, התייחס לממצאים. לדבריו, מחקרים אלה מרחיבים באופן דרמטי את ההבנה כיצד גידולים מתפתחים ופועלים, ובהתאם, הם מהווים נקודת בסיס לפיתוח טיפולים חדשניים. "המיפוי הכימי והסטטיסטי העמוק התמקד בחלבונים - המכונות המולקולריות שאחראיות על כלל הפעילויות התאיות - ובוצע במגוון רחב של גידולים, אך תוך יכולת לבצע ניתוח נתונים ברמת הגידול הבודד ואף החלבון הבודד. בכך, נוצרו מישורי התייחסות חדשים, הרבה מעבר לרמה הגנטית בה בעיקר התמקד המדע עד היום".
לדברי פרופ' מרקל, "פריצת הדרך הטכנולוגית אפשרה קפיצת מדרגה מדעית בחקר הסרטן, אך עדיין לא מהווה או מאפשרת לכשעצמה יישום קליני מיידי. עם זאת, הנגשת מכלול הממצאים כמשאבי מחקר לקהילת החוקרים העולמית צפויה להביא בעתיד הנראה לעין מגוון פיתוחים טיפוליים חדשניים מוכווני מטרה או מבוססי מערכת חיסון, התאמה מדויקת של תרופות לטיפולים, אבחון מוקדם וייתכן שבעתיד אף מניעה".
גם פרופ' עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי במרכז הרפואי איכילוב בתל אביב וראש בית הספר לרפואה בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, התייחס לחשיבות שבהנגשת מאגר הידע ולחשיבותו של שיתוף הפעולה המדעי. פרופ' וולף אמר כי למעשה מדובר בשני מחקרים שאחד מהם עסק בפרוטאומיקה - בדיקת רמות ביטוי של חלבונים בגידולים שונים והשני בדק מודיפיקציות בגידולים שונים.
"רוב מאגרי המידע הגדולים הם על ה-DNA כי קל למדוד אותו כי הוא יציב ופשוט, אך עד שהוא מקודד לחלבון עוברים הרבה שינויים בדרך וגם החלבון עצמו עובר שינויים נוספים. לכן", אומר פרופ' וולף, "מה שמחפשים באמת זה את החלבונים, המבנה שלהם, השינויים שהם עוברים, ואת זה הרבה יותר קשה לבדוק. למרות שזה נבדק קודם והטכניקות קיימות וידועות, העבודה הזו נעשתה על הרבה מאוד דוגמאות עם אינפורמטיקה מאוד משוכללת".
"בעיני", מסכם פרופ' וולף, "יותר מהמאמר עצמו, החשיבות היא במאגרי המידע שפורסמו, שניתן כעת לגשת אליהם ולנתח אותם כי הם יכולים להיות בסיס מצוין להמון מחקרים, כמו גם החשיבות של שיתופי הפעולה הגדולים, שבלעדיהם לא ניתן להגיע לידע שנוצר בזכותם".
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
