פסוריאזיס היא מחלה כרונית הנגרמת עקב פעילות יתר של מערכת החיסון. מאז תחילת שנות האלפיים נכנסו לשימוש תרופות ביולוגיות הפעילות כנגד הציטוקינים הגורמים את המחלה. התרופות הביולוגיות החדשות עבור חולי פסוריאזיס נבדקו במחקרי פאזה שלישית, שהם מחקרים מבוקרים המבוצעים במספר רב של מדינות וכוללים אלפי חולים. בכל מחקר מבוצעת השוואה בין תרופת המחקר החדשה לבין אחת או יותר מהתרופות הקיימות וקבוצת בקרה המקבלת פלצבו. מטרת המחקרים הללו היא לבדוק את יעילות ובטיחות התרופות החדשות.

כדי שניתן יהיה להשתמש בתרופה חדשה, יש צורך באישור של הרשויות הרגולטוריות: בארץ – משרד הבריאות, בארצות הברית – Food and Drug Administration - FDA, ובאירופה - European Medicines Agency – EMA. האישור הרגולטורי ניתן רק לאחר בדיקה מדוקדקת של מחקרי פאזה 3 שבוצעו, הן מבחינת יעילות והן מבחינת הבטיחות של התרופה שנחקרה. כדי לקבל אישור רגולטורי, נדרש במרבית המקרים לבצע לפחות שני מחקרים מבוקרים רבי היקף, באירופה ובארצות הברית.

מחקרי פאזה שלישית, מחקרים גדולים ביותר המתקיימים בעולם בתחום פיתוח תרופות, הם מחקרים יקרים ביותר וכוללים אלפי חולים בלבד, כך שאם השימוש בתרופה מסוימת גורם להשפעות לוואי בשכיחות נמוכה ביותר, הרי שלא ניתן יהיה לזהות אם תרופה מסוימת גורמת להשפעות לוואי נדירות אשר לא זוהו במחקרי הפאזה השלישית. בנוסף, במחקרי הפאזה השלישית לא נכללים חולים עם מחלות רקע קשות (למשל סרטן, מחלת מעי דלקתית או טרשת נפוצה) כדי שנוכחות מחלות אלו והטיפול הניתן להן לא "יפריעו" להערכה המדעית של התרופות. כלומר, לא ניתן להכליל במחקרי הפאזה השלישית חולי סרטן או חולים במחלה זיהומית כמו הפטיטיס B או C, כיוון שבטיחות התרופות החדשות הנבדקות טרם הוכחה. בנוסף, חולים עם מחלת כמו מחלת מעי דלקתית או טרשת נפוצה מקבלים גם הם תרופות ביולוגיות, ולכן, אם היינו מבצעים מחקרי פאזה 3 בחולים אלה, אי אפשר היה לדעת אם התגובה המועילה של טיפול ביולוגי חדש לפסוריאזיס מיוחסת לטיפול החדש או לאחת התרופות שהחולים כבר מקבלים עקב המחלה הבסיסית.

מדובר, אם כן, בהטיית בחירה (Selection bias) ואין דרך להימנע מהטיה זו, כי אחרת במחקרי הפאזה השלישית, שגם כך כאמור הם מורכבים ויקרים מאוד, היה צורך להכליל עשרות או מאות אלפי חולים ולא אלפי חולים כפי שנהוג כיום.

לכן, לפי דרישת הגופים הרגולטוריים, חברות התרופות מבצעות מחקרים פאזה רביעית, בהם נבדקות היעילות ובעיקר הבטיחות של התרופות החדשות לפסוריאזיס אשר אושרו במחקרי הפאזה השלישית והן נמצאות כבר בשימוש קליני. מרכזים אקדמיים רבים מפרסמים את נתוניהם על השימוש בתרופות החדשות. במדינות רבות קיימים גם רשמים בהם נכללים החולים המקבלים תרופות ביולוגיות. במסגרת הרשמים מבוצע מעקב אחרי החולים במרפאות או בבתי החולים שבהם הם מטופלים, ונכללים ברשמים חולים המקבלים תרופה חדשה לפסוריאזיס, הן אם מדובר בתרופה ביולוגית (למשל Secukinumab) או בתרופה שאינה ביולוגיות (למשל Apremilast). במחקרים אלה ניתן לזהות השפעות לוואי נדירות של התרופות אשר לא זוהו במחקרי הפאזה השלישית.

דוגמה למחקר עולם אמיתי שבוצעו לאחרונה

המחקר בוצע ברומא ופורסם בשנת 2019 Expert Opinion on Biological Therapyי(1). המחקר כלל חולים שטופלו במרכז איטליה. במסגרת המחקר בוצעה אנליזה רטרוספקטיבית של 151 חולים עם פסוריאזיס שקיבלו טיפול באמצעות Secukinumab בין ספטמבר 2015 למאי 2019. Secukinumab ניתן במינון של 300 מ"ג פעם בשבוע במשך 5 שבועות ולאחר מכן פעם בחודש. לאחר 136 שבועות נמצא כי היעילות הטיפול של Secukinumab לאחר זמן ממושך דומה ליעילות של  טיפול קצר יותר.

Secukinumab לא איבד את יעילותו לאורך זמן, ומדדי השיפור בחומרת המחלה (PASI 75, PASI 90, PASI 100) היו גבוהים ויציבים במשך 136 שבועות של טיפול.

המחקר הראה כי לאחר 16 שבועות של טיפול, שיעור החולים שבהם הופיע שיפור של 75% ביחס למצב בתחילת המחקר (PASI 75) היה 90% ואילו אחרי 136 שבועות השיפור נשאר בשיעור גבוה מאוד של החולים – 79%. לאחר 16 שבועות של טיפול, שיעור החולים שבהם הופיע שיפור של 90% ביחס למצב בתחילת המחקר (PASI 90) היה 79% ואילו אחרי 136 שבועות השיפור נשאר אצל שיעור גבוה מאוד של החולים – 72%. לאחר 16 שבועות של טיפול שיעור החולים שבהם הופיע שיפור של 100% ביחס למצב בתחילת המחקר (PASI 100) היה 63% ואילו אחרי 136 שבועות השיפור נשאר אצל שיעור גבוה מאוד של החולים – 55%.

במחקר נבדקו גם הגורמים החוזים את התגובה לטיפול. עבור משך טיפול קצר, החיזוי הטוב ביותר לתגובה טובה לטיפול, כפי שנמדד בסולמות PASI, ניתן על ידי הגורמים הבאים: נאיביות לטיפול ביולוגי, משקל גוף תקין ומעט או היעדר תחלואה נלווית. בניתוח רב משתני (Multivariate Analysis), הגורם היחיד בעל משמעות סטטיסטית לתגובה טובה לטיפול הינו נאיביות לטיפול ביולוגי קודם.

מבחינת הבטיחות, פרופיל השפעות הלוואי היה לא משמעותי: נצפו השפעות לוואי ב-15 מתוך 151 החולים שטופלו (10%), כאשר השפעת הלוואי הנפוצה היתה זיהום בפטרת – קנדידה – בריריות אשר הופיע ב-6 חולים (4%), מתוך חולים אלה 3 חולים טופלו בטיפול אנטי פטרייתי וב-3 חולים הטיפול ב-Secukinumab הופסק עקב הקנדידה. בכל החולים האלה הפטרת חלפה תוך כחודש ימים מהפסקת התרופה. תופעה זו נצפתה כבר במחקרי הפאזה השלישית. 12 חולים הפסיקו את הטיפול ב-Secukinumab עקב השפעות לוואי. 4 חולים הפסיקו את הטיפול עקב הופעת נגעים אקזמטוטים (בהיסטולוגיה נמצאה אבחנה של דלקת עור ספונגיוטית), 3 חולים עקב זיהום בקנדידה שהיה עמיד לטיפול נגד פטריות, 2 חולים עם דלקות חוזרות בדרכי הנשימה העליונות, חולה אחד סבל מעלייה קלה באנזימים, חולה אחד עם נויטרופניה קלה וחולה אחד עם טרומבוציטופניה וכן אובדן התיאבון  עם ירידה במשקל. בכל החולים השפעות הלוואי חלפו לאחר הפסקת הטיפול ב-Secukinumab.

תוצאות המחקר המתואר מאששות גם את פרופיל הבטיחות הגבוה של Secukinumab במשכי טיפול העולים על שנתיים. מחקרי עולם אמיתי נוספים דיווחו גם כי לא נצפו בעיות בטיחות בלתי צפויות בחולים המטופלים ב-Secukinumabי(2 ,3) וכי הבטיחות של התרופה תואמת את הניסויים הקליניים בפאזה השלישית.

בנוסף, במסגרת המחקר טופלו חולים עם הפטיטיס B, הפטיטיס C וזיהום לטנטי ב-Mycobacterium tuberculosis. בכל החולים הללו לא היו בעיות בטיחות מבחינת הזיהומים האלה והטיפול ב-Secukinumab. עם זאת, יש להדגיש שמתן טיפול ב-Secukinumab בחולים עם זיהום משמעותי פעיל הוא התוויית נגד לטיפול.

לסיכום, סקרתי את הרקע המדעי לצורך הרב במחקרי עולם אמיתי בחולים המטופלים בתרופות ביולוגיות. במחקר שתיארתי נמצא כי Secukinumab יעיל מאוד בחולי פסוריאזיס ולא נצפו השפעות לוואי משמעותיות גם כאשר הטיפול ניתן לחולים עם מחלות זיהומיות כרוניות כמו הפטיטיס B.

ספרות:

1. Marco Galluzzo, Simone D’Adamio, Dionisio Silvaggio, Paolo Lombardo, Luca Bianchi & Marina Talamonti (2020) In which patients the best efficacy of secukinumab? Update of a real-life analysis after 136 weeks of treatment with secukinumab in moderate-to-severe plaque psoriasis, Expert Opinion on Biological Therapy, 20:2, 173-182, DOI:

2. Kaushik SB, Lebwohl MG. Psoriasis: which therapy for which patient: psoriasis comorbidities and preferred systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):27–40.

3. Kaushik SB, Lebwohl MG. Psoriasis: which therapy for which patient: focus on special populations and chronic infections. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):43–53