הטרוגניות ודמיון קליני נוירוביולוגי משמעותי בילדים עם ASD ובילדים עם ADHD 

הפרעה בספקטרום האוטיזם (ASD) והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) הן הפרעות נוירו-התפתחותיות שכיחות (NDDs-Neurodevelopmental Disorders) שמסווגות בנפרד ב DSM-5 ובסיווג סטטיסטי בינלאומי של מחלות ובעיות בריאות (ICD-10). עם זאת, יש דמיון קליני נוירוביולוגי משמעותי בקרב הילדים, בין אלה עם ASD ובין אלה עם ADHD. קיימת גם הטרוגניות קלינית ונוירו-ביולוגית ניכרת בין שתי ההפרעות. האטיולוגיה של ASD ו ADHD נותרה עדיין בלתי ברורה. למרות שפגיעה בקישוריות עצביות בקנה מידה גדול מצויה וכרוכה בשתי ההפרעות, המבוססות על קשר בין גנים המסדירים נדידה עצבית ופיתוח סינפטי בשתי ההפרעות. מחקרי בקרה בהדמיית מוח הוכיחו שינויים מבניים ופונקציונליים בקישוריות של כמה רשתות עצביות בכל אחת משתי ההפרעות, בהשוואה לקבוצות בקרה עם התפתחות רגילה (typically developing controls-TDCs). למרות שמחקרים במדעי המוח סיפקו רמזים חשובים לגבי שינויים נוירו-התפתחותיים המופיעים ב-ASD ו-ADHD, הממצאים אינם עקביים ולא ספציפיים להפרעות נוירו- התפתחותיות (NDD) ולכן ההזדמנויות לתרגומם הקליני מוגבלות.

האם להפרעה בספקטרום אוטיזם ולהפרעת קשב יש ביטויים שונים של "הפרעת על אחת"?

פרופסור יאן ביוטלאר מהולנד הוא אחד החוקרים המפורסמים על הפרעות קשב ואוטיזם, חוקר את הקשר בין הפרעות קשב וריכוז ואוטיזם במשך שנים עשר שנים וממשיך לעשות זאת. מאמרו האחרון פורסם ביוני 2015 בעיתון האקדמיה האמריקנית לפסיכיאטריה של הילד ומתבגר (JAACAP): "האם להפרעה בספקטרום אוטיזם ולהפרעת קשב ישנם ביטויים שונים של הפרעת על אחת?" (ADHD and Autism- two manifestations of one overarching disorder)  במחקרו ממדגם קליני המבוסס אוכלוסייה נמצא כי ליקויים קוגניטיביים חופפים קושרים יותר את היסודות המשותפים של הפרעת הספקטרום האוטיזם והפרעת קשב וריכוז. במחקר נמצאו ראיות לכך שיש רצף אחד בסימפטומים בין ASD והפרעות קשב וריכוז, שבו רגולציה של רגש היא הגורם העיקרי הנפוץ מאוד.

ביולוגיה משותפת של מבנה המוח בהפרעות ADHD, ASD קשורה במגוון סימפטומים התנהגותיים 

מחקר MRI שהוביל Stephanie H. Ameis ופורסם ביוני 2016 ב- American Journal of Psychiatry הראה קשר משותף ביולוגי במוח לסימפטומים הקורים במצבים נפשיים שונים, כך מצא צוות מדענים דמיון בליקויים במוח, בילדים עם הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD), הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), והפרעה אובססיבית כפייתית (OCD). ישנם סימפטומים משותפים ל-ASD ,ADHD ו- OCD, שבחלקם קשורים ע"י אותם הגנים. עם זאת, היסטורית הם נחקרו ונלמדו כהפרעות נפרדות. במחקר נמצאו ליקויים בחומר לבן במערכת ראשית המחברת את ההמיספרות הימנית והשמאלית בילדים עם אוטיזם, או הפרעת קשב, או OCD, זאת בהשוואה לילדים בריאים בקבוצת ביקורת. התנהגויות רבות שתורמות לליקויים ב- ASD, ADHD ו- OCD, כגון קשיים בשימת לב וקשיים חברתיים, קורים בשלוש ההפרעות, ונבדלים בחומרתם מאדם לאדם. נמצא כי אופי מבנה החומר הלבן במוח קשור בנוכחות ספקטרום של סימפטומים התנהגותיים באבחנות אלה. ילדים עם ליקוי גדול במוח, סבלו מפגיעות גבוהה בתפקוד בחיי יום יום, לא משנה מה היא אבחנתם. לממצא זה יש השלכות להבנת טבע/אופי של הפרעות הקשורות למוח. ע"י הוכחה ביולוגית שאופן מבנה המוח קשור לנוכחות מגוון של סימפטומים התנהגותיים החוצים מצבים התפתחותיים שונים, דבר זה מדגיש את הביולוגיה המשותפת בין הפרעות אלה.

האם ילדי ASD עם מאפיינים של ADHD, אלה סימפטומים הטבועים ב-ASD עצמה, או מיוחסים לאבחנת ADHD כהפרעה נלוות לאוטיזם, או שמא מייצגים פנוטיפ מובהק?

מחקר של Janne C. Visser שפורסם ב-JAACAP ביוני 2017 "שינוי מסלולים של תסמיני האוטיזם קשור להתפתחות בעיות שפה, קוגניציה והתנהגות" המחקר הוביל לזיהוי 3 קבוצות יציבות ו- 2 קבוצות קטנות ב- ASD:
1. קבוצה בדרגה חמורה ויציבה (19.5% מהמדגם) - היחידה ללא שיפור ניכר בשפה, יכולת מילולת נמוכה, מנת משכל (IQ) נמוכה, ובולטים באופן ניכר בעיות בתשומת לב לאורך זמן.
2. קבוצה מתונה יציבה (21.7%) - עם ממוצע נמוך של NV-IQ.
3. קבוצה מתונה יציבה (48%) - עם ממוצע יציב של NV-IQ וציונים גבוהים ביותר לתכונות הקשורות ל-ADHD, ואשר תוצאות אבחונם ASD היה גבוה למרות יציבות ASD בציונים נמוכים.
שתי קבוצות (כל אחת מונה 5.4%), אשר אצלם הסימפטומים השתפרו בשפה, במנת משכל הלא-מילולית (NV-IQ ) ובסימפטומים של ADHD:
4. עברו מתוצאות ASD חמורות לבינוניות.
5. תוצאות בינוניות עד מתונות, או לא בספקטרום.

תוצאות המחקר תומכות ביציבות גבוהה של תסמיני ASD בדרגות חומרה שונות, אך גם מדגישות את התרומה המשמעותית של תחומים שאינם ASD בהגדרת המסלולים השונים של ASD.

לאור מחקר זה החוקרים ממליצים על הנחיות קליניות אלה:
א. מסלולים מוקדמים של שפה, קוגניציה לא מילולית ותכונות הקשורות ל- ADHD תורמים לדרוג של ASD לתת-טיפוסים משמעותיים, שעשויים להקל על מחקרי אטיולוגיה והתערבויות טיפוליות לאוטיזם.
ב. תסמינים מוקדמים של אוטיזם, שפה וקוגניציה לא-מילולית קשורים לאוטיזם אך עשויים להופיע במסלולים עצמאיים. תחומים אלה לבדם, אינם אינדיקטורים מהימנים להתפתחות עתידית של אוטיזם.
ג. היעדר מוגבלות אינטלקטואלית ניתן לקבוע באופן מהימן בגיל צעיר, בעוד במהלך שנות הגן מוגבלות קוגניטיבית צפויה להשתפר,דבר מחייב הערכות קוגניטיביות חוזרות ונשנות עד גיל בי"ס
ד. מסלולים הקשורים לתכונות הקשורות ל- ADHD ראויים לתשומת לב מיוחדת בילדים צעירים עם ASD או בסיכון ל- ASD, בשל השפעתם הפוטנציאלית על מסלול קליני ותכנון התערבות טיפולית.
ה. עדיין יש צורך לקבוע אם ילדי ASD עם תכונות הקשורות ל-ADHD, אלה סימפטומים הטבועים ב- ASD עצמה, או מיוחסים ל-ADHD כהפרעה נלוות לאוטיזם, או שמא מייצגים פנוטיפ מובהק.


האם ילדים עם ASD עלולים להיות מאובחנים בטעות עם ADHD?

Benjamin E. Yerys- Center for Autism Research at Children's Hospital of Philadelphia -CHOP            במחקר ממרס 2017 מדווח שילדים עם ASD עלולים להיות מאובחנים בטעות עם ADHD למרות שיש להם ליקויים חברתיים הקשורים לאוטיזם ולא בעיות של הפרעת קשב. צוות המחקר ממליץ על שינוי סולם דירוג אבחון ADHD לטוב יותר כדי למזער השפעת ASD על דירוג של התנהגויות ADHD. רופאים צריכים לשלב עם שאלון הדירוג גם ראיון קליני עם הילד והורים כדי להבין טוב יותר אם ההתנהגויות הילד נובעות מסימפטומים של ADHD או מליקויים חברתיים הקשורים ל- ASD. באופן אידיאלי, רופא קלינאי צריך להיות מנוסה בהערכה של ADHD ו ASD. מרכזי ילדים גדולים כמו CHOP מתאימים היטב כדי לספק הערכות כאלה, כשיש להם מרכזים קליניים ומרכזי מחקר לשני מצבים אלה. הדיוק הרפואי להבדיל ADHD מ ASD הוא חיוני במתן טיפולים יעילים יותר המבוססים על מצב הספציפי של ילד.

כיצד להתגבר על אבחון הפרעות הטרוגניות ביולוגית של ADHD, ASD?

האתגר לזהות ביו-מרקרים של מחלות/הפרעות קליניות כדי להתגבר על ההטרוגניות (הפרעות לא אחידות מגוונות ומורכבות). לשם כך, המכון הלאומי האמריקאי לחקר בריאות הנפש, שהוא בעד גישה לתיחום הקריטריונים, קורא לסטות מתוכנית בקרת מקרים (case control) שיכולה ביסודה לגרום להצפה וערבוב כאשר מתייחסים לקטגוריות אבחנתיות מסובכות והטרוגניות כמו הפרעה ברצף הספקטרום האוטיסטי (ASD) והפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). לכן המכון הלאומי האמריקאי לחקר בריאות הנפש קורא לגישה מימדית במחקרי מדע נוירו-התנהגותיים, שהנם עדיפים במצב של הפרעות הטרוגניות ביולוגית, על מנת לאפיין את הטווח המלא מנורמלי עד בלתי נורמלי, ולתחם הפרעות בקשר בין המוח והתנהגויות, בתחומים התנהגותיים וקוגניטיביים. גישה זו תוביל לתובנה חדשה, לרצף מליקויים קלים, אשר יכולים להוות סמן למעבר/שינוי לפתולוגיה רצינית חמורה.

שינויים מבניים בחומר הלבן, תואמים לחומרת הסימפטומים והמאפיינים של ASD וגם של ADHD 

מחקר הדמיה מוחית הוביל להבנה טובה יותר לקשר בין המחלות, לאבחון וטיפול משופרים, כך נעשה במחקר הדמיה מוחית בראשות Yuta Aoki, A. Di Martino חוקרי המחלקה לפסיכיאטריה לילד ומתבגר בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק. המחקר הראה כי שינויים מבניים בחומר הלבן, תואמים באופן עקבי לחומרת הסימפטומים ומאפיינים אוטיסטיים לא רק בילדים עם הפרעה בספקטרום אוטיזם (ASD), אלא גם במידה מסוימת בילדים עם הפרעת קשב וריכוז(ADHD) אשר יש להם גם מאפיינים אוטיסטיים. זה מחקר חדש שפורסם בספטמבר 2017 ב- JAMA Psychiatry : Association of White Matter Structure with Autism Spectrum Disorder and ADHD המדגיש עדויות התומכות בתיאוריה הרווחת שמנגנוני מוח יסודיים עשויים להיות אחראים למאפיינים אוטיסטיים הנראים בשתי ההפרעות  ASD ו-ADHD . במחקר זה, החוקרים ניתחו תמונות דיגיטליות של המוח ב-174 ילדים: 69 עם אבחנה של ASD; ו-55 עם אבחנת ADHD; ו-50 ילדים בהתפתחות רגילה. כולם קיבלו טיפול במרפאות החוץ במרכז לחקר הילד של בית החולים לילדים האסנפלד בניו יורק לנגון. רוב המשתתפים היו בנים, משקף את השכיחות הגבוהה יותר של ASD ו-ADHD אצל בנים. בנוסף לניתוחי קטגוריה מסורתיים- בחינה והשוואה של קבוצות במסגרת האבחנה המוגדרת שלהם- ביצע הצוות ניתוחים ממדיים, ע"י בחינת נתונים לפי קבוצות האבחון. זה סיפק תמונה מלאה יותר על הקשר בין סימפטומים של הפרעה מוחית לבין מבנה החומר הלבן. הורים העריכו את התנהגויותיו ותסמיניו של הילד, ששימשו לניתוח ממדי. החוקרים השתמשו בטכנולוגיית הדמיית חיתוך דיפוזי (DTI), סוג של MRI העוקב אחר הפיזור של מולקולות מים במוח. תהליך זה של דיפוזיה מושפע מצפיפות הסיבים, קוטרם, myelination (יצירת מעטפת מיאלין החומר העוטף סיבי עצב) המשקפים את מצבו התקין ושלמות החומר הלבן, שחיוני לתקשורת מהירה ויעילה של פעימות העצב.

מחקרי הדמיה קודמים מצאו מבנה חומר לבן חריג אצל ילדים עם ASD ו-ADHD בהשוואה למוח עם התפתחות רגילה. מחקר זה התמקד בחומר הלבן (צרורות עצבים מעבירי אינפורמציה) בין אזורי המוח. לדברי החוקרים, יש קשר מובהק בין חומרת הסימפטומים לדפוסים מבניים של החומר הלבן באזור המוח corpus callosum, שמחבר את ההמיספרה מוחית שמאלית וימנית ומאפשר תקשורת ביניהם. העובדה כי ניתן למצוא קשר/קורלציה בין מאפייני ASD לבין מבנה החומר הלבן בשתי ההפרעות (האבחנות ADHD,ASD) מצביע על מנגנוני מחלה משותפים, וקיומם של סמנים ביולוגיים שניתן להשתמש בהם כדי לכוון עיצוב של בדיקות ספציפיות יותר לאבחון וטיפולים בעתיד. חשוב לקלינאים ולהורים לדעת על אפשרות של סימפטומים משותפים בילד עם אבחנה ראשונית של אוטיזם או ADHD, מחקר זה יכול לעזור להנחות הרופאים בהחלטות הטיפול, ולהוביל להתערבות מותאמת אישית יותר.

ASD ו-ADHD הן שתיים מהפרעות נוירו-התפתחותיות הנפוצות ביותר בילדים. מרכזים אמריקאים לבקרת מחלות
ומניעתן מעריכים כי 1 מתוך 68 ילדים סובל במידה מסוימת מ-ASD, בעוד שהאגוד האמריקני לפסיכיאטריה מעריך שכ- 5%-10% מהילדים בארה"ב סובלים מ- ADHD. למרות שהחפיפה הקלינית בין ASD ו- ADHD מוכרת יותר ויותר, מנגנוני המוח המדויקים של חפיפה זו נותרו לא ידועים. החוקרים במחקר זה לא מצאו קשר מובהק בין ADHD לבין מבנה החומר הלבן. עם זאת, כאשר הם מבודדים את התוצאות על סמך חומרת חוסר תשומת הלב של הילד (תכונה של ADHD) מצאו שחוסר תשומת לב היתה קשורה משמעותית לשינויים מבניים בקורפוס קלוזום. החוקרים משערים כי חריגות שונות של מבנה החומר הלבן עשויות להתאים לפרופילים שונים של מטופלים.

מחקרי הדמיה קודמים מצאו מבנה חומר לבן חריג אצל ילדים עם ASD ו-ADHD בהשוואה למוח עם התפתחות רגילה. המחקר הנוכחי הוא הראשון שבו-זמנית העריך הן את ASD והן ADHD באותו מדגם באופן ממדי. על ידי השוואת חומרת הסימפטומים של ASD, לתמונות המוח, החוקרים יכלו לראות בבירור את יחסי התנהגות המוח. כך הגיעו למסקנה כי ככל שהמאפיינים האוטיסטיים של הפרט חמורים יותר, כך מידת שלמות החומר הלבן נמוכה יותר באזורים הנגועים במוח. גישה זו של אבחנה צולבת חיונית לעבודה עתידית בזיהוי סמנים ביולוגיים בכיוון דרך לרפואה מדויקת.

החוקרים מדגישים כי למרות צעדים משמעותיים שנעשו באמצעות אנליזה זו, מחקרים ארוכי טווח יותר נדרשים כדי לאשר או לא, אם קיימים למעשה נתיבים התפתחותיים משותפים בין שתי ההפרעות ASD ו-ADHD.

לדעתי, מחקרים עדכנם אלה חשובים, שדנים במשותף שבין הסימפטומים והגנים של הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) והפרעה בספקטרום האוטיסטי (ASD). יש קשר קליני אמיץ בין ASD ל- ADHD שדנתי בו בעבר. ידוע גם שאוטיזם (ASD) והפרעת קשב (ADHD) יש בד"כ גם שיתוף בהפרעות נפשיות הנלוות להן, כמו התנהגותיות, חרדה, דיכאון, שינויי מצב רוח, הפרעה טורדנית כפייתית ועוד. בשתי הפרעות אלה מעורבים גנים רבים שבאים לידי ביטוי שונה בתקופות שונות בחיי הילד ובבגרותו.

מההיבט הקליני - פחות ממחצית הילדים המאובחנים עם ASD שיש להם בעיית דיבור/תקשורת חמורה ו/או יכולות קוגניטיביות חלשות מאד, ומנת משכל נמוכה - כאן הבעייה העיקרית נותרה עם מאפיינים וסימפטומים חמורים בספקטרום האוטיסטי. ואילו יותר ממחצית הילדים עם הפרעה אוטיסטית, שבעיית התקשורת הקלה שלהם משתפרת ו/או נעלמת ושמנת משכל שלהם טובה, לאחר קבלת טיפולים מוצלחים בגן שפתי/תקשורתי המוטיביים האוטיסטים פוחתים או נעלמים, ואז נותרת בעיה בולטת עיקרית של התנהגויות שלעיתים הן קשות הפוגעות בתפקוד יום יומי, שהן זהות לסימפטומים ולמאפייני הפרעות התנהגותיות קשות ב- ADHD בדרגה חמורה.

נשאלת השאלה האם ASD ו-ADHD (בדרגות חומרה קשות) מצויים גנים וסימפטומים משותפים, של הפרעה כוללנית הטרוגנית אחת המתבטאת ברב גוניות של סימפטומים, שמופיעים כשונים ביחוד באבחון הראשוני.

במציאות כזו נוכחתי בשלוש עשרה השנים האחרונות בעבודתי הקלינית במרפאתי, וכבר לפני למעלה מעשור שנים טענתי שיש מאפיינים דומים לשתי ההפרעות, אז לא הובנתי על מה אני מדבר, ואילו כיום הספרות המדעית מלאה בזה.
לאחר כל המחקרים הנ"ל, המצב כיום באשר לטיפול נכון בשתי ההפרעות ADHD ו-ASD הוא לטפל בהתאם לסימפטומים הבולטים המקשים על תפקוד הילד באותה עת. ילדים ונערים רבים מגיעים למרפאתי לאחר שאובחנו על הספקטרום האוטיסטי (ASD), בעוד בעייתם העכשווית הדומיננטית היא יותר הפרעת קשב (ADHD), המתבטאת בהיפראקטיביות ואימפולסיביות, התפרצויות זעם ואי שליטה ברגשות, מרדנות מתריסה (ODD), בעיית התנהגות ועימותים חברתיים, ומעט מאד מוטיבים אוטיסטים כמו חזרתיות. לפיכך, הם נזקקים תחילה לטיפול התנהגותי קוגניטיבי פסיכולוגי, ולאחר מכן שלוב טיפול תרופתי המכוון לסימפטומים של הפרעות קשב והיפראקטיביות, על פי אלגוריתם תרופתי לטיפול ב-ADHD. על פי שלבי דרגות חומרה עולות של הפרעת הילד: מתילפנידאט עם השפעה ארוכת טווח (כמו ריטלין LA, קונצרטה, דייטרנה, פוקלין) -> אמפתמינים (וייואנס, אדראל XR) -> אטומוקסטין Hcl (סטראטרה) -> ריספרדאל -> שילוב של שתי תרופות (כמו אטומוקסטין עם סטימולנט; ריספרדל עם סטימולנט).