דיסליפידמיה סוכרתית מתאפיינת ברמה גבוהה של חלקיקי טריגליצרידים ו-LDL-כולסטרול ורמה נמוכה של חלקיקי HDL-כולסטרול בדם. מחלת לב טרשתית על ביטוייה השונים מהווה סיבת מוות עיקרית בחולי סוכרת וחולים הנמצאים בסיכון לבבי גבוה, ולכן חשוב ביותר לטפל מוקדם ככל האפשר בגורם הסיכון החשוב ביותר, דהיינו הפחתת רמת ה LDL-כולסטרול בדם לפחות מ-70 מ"ג/ד"ל.

ככל שהסיכון הלבבי גבוה יותר, כן גובר הצורך להפחתה גדולה יותר של רמת הכולסטרול

ככל שהסיכון הלבבי גבוה יותר, כן גובר הצורך להפחתה גדולה יותר של רמת הכולסטרול ולכן בהנחיות האחרונות של האגודה האמריקאית לסוכרת מדובר כבר על הורדת רמת הLDL-כולסטרול עד מתחת ל- 50 מ"ג/ד"ל, בחולים מעל גיל 40 הנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה ביותר, שעברו לא מזמן אירוע קורונרי חריף.

דיסליפידמיה בחולי סוכרת
יש להדגיש כי בחולי סוכרת המפתחים מחלת לב איסכמית, שיעור אי ספיקת הלב על כל סיבוכיה והתמותה הנלווית לכך גבוהים לאין שיעור מאשר אצל חולי לב ללא סוכרת. על כן חיוני לגרום לאיזון הסוכרת והדיסליפמיה ולהגיע ליעדי טיפול מומלצים מוקדם ככל האפשר, ובמינימום של תופעות לוואי, כדי למנוע נשירת חולים מהטיפול החיוני.

השלב הראשון בטיפול הוא כידוע שינוי באורח חיים, דהיינו תזונה בריאה יותר, פעילות גופנית סדירה, צריכה מתונה של אלכוהול, ירידה ממשקל עודף והפסקת עישון. עם כל חשיבותם הגדולה של גורמים אלו, על איזון הסוכרת והורדת רמת הטריגליצרידים, עדיין השפעתם על הפחתת רמת LDL-כולסטרול והעלאת רמת ה-HDL-כולסטרול מוגבלת מאוד וברוב המקרים יש צורך להוסיף טיפול תרופתי משמעותי כדי להגיע ליעדי הטיפול.

טיפול בדיסליפידמיה

יש מקום לשקול הוספת פנופיבראט לטיפול בסטטינים בחולים סוכרתיים

אבן היסוד של הטיפול בחולים אלו היא הטיפול בסטטינים, שפרצו לתודעתנו באמצע שנות ה-80 והוכיחו את יעילותם המניעתית מאז במחקרים רבים. יחד עם זאת, הצורך להגיע ליעדי טיפול שאפתניים יותר, לפי ההנחיות האחרונות של האיגודים המקצועיים, גורם לעלייה בשכיחות של תופעות לוואי, הגורמות מצידן לירידה בהיענות לטיפול התרופות. לכן האתגר העיקרי שלנו כרופאים הוא להגיע ליעד הטיפולי במינימום פגיעה באיכות החיים של המטופל, כך שיהיה קל ונוח לחולה להתמיד בטיפול התרופתי.

בהקשר זה כדאי לציין שלא הוכח במחקר HPS THRIVE שיש ערך בהוספת ניאצין לטיפול בסטטינים. לעומת זאת יש מקום לשקול הוספת פנופיבראט לטיפול בסטטינים בחולים סוכרתיים , כאשר דיאטה מכוונת ושינוי אורחות חיים לא מצליחים להפחית בצורה משמעותית רמת טריגליצרידים גבוהה מאוד יחד עם רמת HDL- כולסטרול נמוכה.

מחקר ה-TNT בדק והשווה ב-1,231 מטופלים עם סוכרת ומחלת לב איסכמית יציבה שמחציתם טופלו באטורבסטטין במינון של 10 מ"ג ומחציתם במינון של 80 מ"ג ליום. נמצא שהטיפול האינטנסיבי יותר באטורבסטטין בחולי סוכרת הביא לירידה משמעותית יותר בהיארעות של הסיבוכים והאירועים הקורונריים.

במטה-אנליזה נרחבת שפורסמה ב-Lancetי(1) ב-2008 על 18,686 נבדקים שנכללו במסגרת של 14 מחקרים שונים, במעקב של 5 שנים בממוצע, נמצא כי טיפול בסטטינים הביא לירידה משמעותית ביותר בסיכון להופעת אירועים קורונרים-איסכמיים עם NNT של 23 וירידה משמעותית בתמותה הכללית.

אין ספק שהתועלת המניעתית של טיפול בסטטינים עולה לאין שיעור על הנזק הנמוך יותר של הופעת סוכרת ושאר תופעות הלוואי

במקביל פורסמו בשנים האחרונות עבודות המצביעות על עליה בסיכון לפתח סוכרת תוך כדי טיפול בסטטינים, כך שלמעשה טיפול ב-255 מטופלים בסטטינים במשך 4 שנים מביא להופעת מקרה נוסף אחד של סוכרת, אך מנע הופעה של 5 אירועים קורונרים-איסכמים, כך שהיום אין ספק שהתועלת המניעתית של טיפול בסטטינים עולה לאין שיעור על הנזק הנמוך יותר של הופעת סוכרת ושאר תופעות הלוואי.

במחקר שפורסם ב-2014 ב-JACCי(2) נמצא כי 40% מהמטופלים אינם מגיעים ליעד כולסטרול של 70 מ"ג/ד"ל ומטה. בסקר ה"יורואספייר-4" של החברה האירופאית לקרדיולוגיה משנת 2015 נמצא שרק 78% מהחולים הקורונריים הגיעו ליעד טיפול.

בישראל המצב מעט טוב יותר לפי נתוני התוכנית הלאומית למדדי איכות בשנים 2012-2014, אך עדיין 37% מחולי הסוכרת ו-27.5% מהחולים לאחר צנתור-לב או ניתוח מעקפים בלב, וכן 72% מהחולים בסיכון גבוה במניעה ראשונית, עדיין לא הגיעו ליעד הכולסטרול הרצוי.

בד"כ הכפלת מינון הסטטינים המוכרים לנו גורמת להפחתת כולסטרול ב-5-6% נוספים ,אך שיעור הופעת תופעות הלוואי, בעיקר מיאלגיה ומיוזיטיס, עולה בשיעור גבוה הרבה יותר. בנסיון להתגבר על בעיה זו ולשפר את יעילות הטיפול והיענות המטופלים, ניתן לתת סטטינים יחד עם אזטימיב (אזטרול), כך שמתן הסטטין יצמצם את יצור הכולסטרול ע"י עיכוב האנזים HMG רדוקאטז, והאזטימיב יצמצם את ספיגת הכולסטרול במעיים הדקים.

כמו כן מתן שתי התרופות בגלולה אחת, במחיר השווה לכל נפש, צפוי להגביר את היענות המטופלים, כפי שהוכח במחקרים רבים שהשוו טיפול הניתן בכדור אחד לעומת טיפול הניתן במספר גלולות ליממה (7).

ואכן התכשיר המשולב, אטוזט, המכיל אזטימיב (אזטרול) במינון של 10 מ"ג יחד עם אטורבסטטין במינונים משתנים של 10, 20 ,40 ו-80 מ"ג לגלולה הוכיח את עצמו בהפחתה פוטנטית של רמת כולסטרול בדם תוך מינימום של תופעות לוואי. נמצא שמתן הכדור המשולב גרם להפחתה בסדר גודל של עד 50% ברמת הכולסטרול. מתן של אטוזט 10-40 מ"ג גרם להפחתה של 27% ברמת הכולסטרול ו-74% מהמטופלים הגיעו ליעד של 70 מ"ג ומטה, בעוד שהכפלת מינון האטורבסטטין ל-80 מ"ג ליום הפחיתה את רמת הכולסטרול רק ב-11%, ורק 32% מהמטופלים הגיעו ליעד כולסטרול של 70 מ"ג/ד"ל ומטה (3, 4).

ירידה של 6.4% בסיכון לאירוע כלילי-ואסקולרי עם NNT=50 בחולים שקיבלו את הטיפול המשולב

התועלת הקרדיוואסקולרית של מתן משולב של סטטין עם אזטרול הוכחה גם במחקר "IMPROVE IT"י(5) שבו השווה מתן סימבסטטין 40 מ"ג ליום לסימבסטטין 40 מ"ג משולב עם אזטרול 10 מ"ג ליום. המחקר נמשך כשש שנים (זמן מעקב חציוני) ונמצאה ירידה של 6.4% בסיכון לאירוע כלילי-ואסקולרי עם NNT=50 בחולים שקיבלו את הטיפול המשולב.

PRECISE IVUS – זהו מחקר שפורסם ב-JACCי(6) ב-2015 שהשווה 246 נבדקים לאחר צנתור-לב טיפולי מוצלח שלווה בבדיקה על-קולית (אולטראסאונד) בתוך העורקים הקורונרים. הנבדקים חולקו לשתי קבוצות, אחת טופלה באטורבסטטין בלבד והשניה טופלה באטורבסטטין ואזטרול. כצפוי, יותר חולים בקבוצת הטיפול המשולב הראו רגרסיה מוכחת משמעותית יותר בגודל ההיצרות של הפלאק הקורונרי, וכן ירידה גדולה יותר ברמת הכולסטרול.

לחולים סוכרתיים או בסיכון גבוה, שתחת טיפול מירבי נסבל בסטטינים ואזטרול, או תחת אזטרול בלבד, במקרה של אי סבילות לסטטינים עדיין נמצאים מעל יעד כולסטרול שנקבע להם, מוצע כיום טיפול בקבוצת טיפול חדשה של חוסמי PCSK9 שסונתזו בעקבות גילוי מקרי של מוטציה גנטית נדירה מאוד, הגורמת לנשאים ברי המזל להיות עם רמות LDL-כולסטרול נמוכות ביותר.

בארץ משווקות שתי תרופות מקבוצה זו, הניתנות בזריקה תת-עורית פעם בשבועיים: אבולוקומאב (רפאטה) של חברת אמג'ן, ואלירוקומאב (פראלואנט) של חברת סאנופי, שייחודה בכך שיכולה להינתן אחת לשבועיים בשני מינונים: 75 מ"ג ו-150 מ"ג, בהתאם לעוצמת הירידה הנדרשת ברמת ה-LDL-כולסטרול. התרופות יכולות להנתן גם כתוספת על טיפול קודם להפחתת כולסטרול והוכיחו יעילות רבה בהפחתת רמת LDL-כולסטרול עם פרופיל נוח ונסבל מאוד של תופעות לוואי. לאור העדר נתוני בטיחות ארוכי טווח של תרופות אלו, לא מומלץ לתת תרופות אלו למניעה ראשונית בחולים ללא היפרכולסטרולמיה משפחתית מוכחת.

כפי שניתן לראות כיום ישנם כלים רבים לטפל בגורם הסיכון המשמעותי ביותר למחלת לב טרשתית, ה-LDL כולסטרול, בחולי סוכרת וחולים בסיכון גבוה ביכולתנו להתאים טיפול למטופלינו להשגת היעדים הדרושים.

ספרות:

1. CTT collaborators. Lancet 2008;371;117-25
2. Boekholdt et al., J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 5;64(5):485-94. JACC 2014.
3. Conard S et al, Am J Cardiol, 102, 1489-1494, 2008
4. Lieter LA. Et al., Am J Cardiol. 2008;102(11):1495-1501
5. Cannon CP. et al., N Eng J Med 372 (25):2387-97, 2015
6. Tsujita et al: JACC 66 2015
7. Sherrill B. et al., J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(12):898-909.