שיעור ההיארעות המתוקנן לגיל של סרטן המעי הגס והחלחולת בישראל הוא 22 ל-100,000 איש לפי מסד נתוני ה-Globocan של הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC), המעודכן לשנת 2020. אחד מתוך כל 23 בני אדם יפתח סרטן מעי גס במהלך חייו. שאת זו  היא השלישית מבחינת שיעורי התמותה מכלל הסרטנים. (http://globocan.iarc.fr/Default.aspx). כרבע מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת מתייצגים עם גרורות כבר בזמן האבחון (מחלה סינכרונית). כחצי (50%)  מהחולים יסבלו מגרורות בשלב כלשהו כאשר הכבד הוא האיבר השכיח ביותר בו נמצאות גרורות (אדם, דגרמונט, קונצנזוס מולטידיציפלינרי).

בסקירה זו יפורט על ההתפתחויות ובתחום והטיפולים העומדים בפני חולים עם סרטן מעי גרורתי כיום.

בעבר היה נהוג להציע טיפול ניתוחי רק לחולים עם עד שלוש גרורות כבדיות אשר נמצאות באותה אונה, ללא גרורות בבלוטות הלימפה הפורטליות ובלבד שניתן להשאיר גבולות של סנטימטר 1 לפחות. אולם, בשנים האחרונות השתנו המגבלות בעקבות התפתחויות דרמטיות בטיפולים הקדם ניתוחים ובטכניקה הניתוחית עצמה. על כן, גם ההגדרות והקריטריונים לחולים אשר מתאימים לטיפול ניתוחי השתנו באופן ניכר. שינויים אלו, בשילוב עם השיפור בכימותרפיה הסיסטמית ומספר טיפולים חדישים, מתבטאים בעליה ניכרת בחציון ההשרדות ובשיעור ההשרדות לאחר 5 שנים.

הבסיס לניתוחי כריתת הכבד הוא היכולת של תאי הכבד לעבור רגנרציה. טרם הניתוח נקבע "השייר הכבדי המתפקד", Functional Residual Volume, שהוא נפח הרקמה המתפקדת הדרוש לצורך שימור התפקוד המטבולי. גודל השייר הכבדי המתפקד הדרוש תלוי ברמת התפקוד של הרקמה וכן וביכולת הכבד לעבור רגנרציה. בחולים עם תפקוד כבדי תקין ההנחיות כיום דורשות שייר כבדי עתידי של 20%-25% ומעלה בהתבסס על העובדה כי כבד בריא מסוגל לבצע רגנרציה משמעותית תוך שבועות עד חודשים מהניתוח. שייר כבדי עתידי קטן מ-20% מעלה את הסיכון לכשל כבדי ותמותה.

בחולים הסובלים מפגיעה בתפקוד הכבדי בדרגה חמורה ממחלה דוגמת צירוזיס או משנית לטיפול כימותרפי ישנה קונטרהאינדיקציה מוחלטת לניתוח כריתה נרחבת. לעומת זאת, מחלות כבדיות בדרגת חומרה בינונית מהוות קונטראינדיקציה יחסית והאפשרות לבצע ניתוח תלויה בנפח הכבד הצפוי לאחר הניתוח (בשייר הכבדי העתידי). מובן כי בחולים אלו יש לשקול את הסיכון שבניתוח אל מול הסיכון הנשקף מהמחלה הגרורתית.

אין כיום הגדרות מסודרות לגבי רמת התפקוד המהווה קונטראינדיקציה יחסית או מוחלטת וגודל השייר הכבדי הנדרש עבור חולים עם פגיעות שונות בתפקוד הכבדי, אולם תוצאות ממספר מחקרים מצביעות כי בחולים עם צירוזיס קשה נדרש שייר כבדי של לפחות 40% ובחולים עם סטאטוהפטיטיס שלא על רקע אלכוהול נדרש שייר כבדי של לפחות 30%. במקרים בהם המטופלים סובלים ממחלות נלוות נוספות דוגמת השמנת יתר תחלואית, סכרת ומחלות קרדיווסקולריות יש לנהוג במשנה זהירות ולדרוש שייר כבדי גדול יותר. במועמדים עם שייר כבדי עתידי שאינו מספר ישנן מספר שיטות להגדלת השייר הכבדי העתידי עליהן יורחב בהמשך.

גם היום טיפול כירורגי מהווה את האופציה היחידה שמאפשרת הישרדות לטווח ארוך בחולים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחולת. תוצאות ה-LiverMetSurvey אשר אסף נתונים מ-330 מרכזים לגבי 13,334 מטופלים שעברו ניתוחים לטיפול בגרורות כבדיות מראות כי שיעורי ההשרדות של חולים שעוברים כריתה של הגרורות הכבדיות טובים יותר.  שיעורי ההשרדות 5 שנים לאחר טיפול כירורגי עומדים על 40%  לעומת 11% במתן כימותרפיה סיסטמית בלבד ובמרכזים מסוימים מדווחים על 25% הישרדות כ-10 שנים לאחר הניתוח. חציון ההשרדות בחולים נתיחים נע בין 41 ל-80 חודשים ושיעורי ההשנות המקומית נעים בין 0.9% ל-5%.

בניתוח רטרוספקטיבי של חולים עם גרורות כבדיות שעברו טיפול כירורגי דווח כי שליש מהחולים ששרדו 5 שנים מתו ממוות הקשור למחלה שלהם לעומת פחות מ-1% בחולים ששרדו 10 שנים ומעלה. מכך ניתן להסיק כי ישנה קבוצת חולים מצומצמת אשר עבורה טיפול כירורגי במחלה גרורתית מהווה אפשרות לריפוי.

שיעורי התמותה בניתוח השתפרו משמעותית בשנים האחרונות וכיום עומדים על 1-3% ברוב המרכזים הגדולים בעולם. במחקר רטרוספקטיבי שפורסם לאחרונה דווח כי צירוזיס ומחלת כלייתית היו הגורמים המנבאים הדומיננטים ביותר לתמותה ניתוחית בניתוח. גורמים נוספים המהווים סיכון לתמותה מוגברת הם גיל מבוגר, מחלות רקע לבביות וכריתה נרחבת.

כמו שיעורי התמותה, גם שיעורי התחלואה בניתוחי הכבד ירדו. במאמר סקירה שניתח נתונים מאלפי ניתוחים הפטוביליארים, שיעור התחלואה בחולים אשר עברו ניתוח בשל ממאירות עמד על 21% מהחולים. אחוזי התחלואה עלו ככל שהניתוחים היו נרחבים יותר. סיבוכים מורכבים של ניתוחי כבד מתרחשים ב10%-20% מהניתוחים וכוללים דליפת מרה, סיבוכים ראיתם, אי ספיקת כליות אקוטית ואי ספיקת כבד.

על אף העובדה כי ההתפתחות בשיטות האבחנה והטיפול העלו את אחוזי החולים הנתיחים, למרבית הצער גם היום רק 20-25% מהחולים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחולת עוברים ניתוח.

חולים שאינם נתיחים בעת גילוי המחלה

עד לאחרונה, חולים אשר הוגדרו כסובלים ממחלה לא נתיחה טופלו בכימותרפיה פליאטיבית. כיום ישנם מספר שיטות אשר מטרתן להפוך את המחלה לנתיחה דוגמת כימותרפיה נאואדגובנטית, אמבוליזציה של הוריד הפורטלי, ניתוח דו-שלבי ועוד, עליהן יורחב בהמשך.

אמנם שיעורי ההישרדות בחולים אשר הוגדרו כלא נתיחים בשלב הגילוי, אך בהמשך הפכו לנתיחים ועברו ניתוח, נמוכים מאלו המדווחים לגבי אוכלוסית המנותחים הכללית, אולם הם גבוהים משיעורי ההישרדות לאחר טיפול שמרני בלבד. מצבים אשר נחשבו בעבר קונטראינדקציות מוחלטות היום מהווים גורמים פרוגנוסטים המנבאים רמת סיכון גבוהה יותר. בין אלו מספר גרורות גבוה, בלוטות לימפה חיוביות, גידול ראשוני בעל דיפרנציאציה ירודה, מחלה חוץ כבדית, גידול בקוטר גדול, רמת CEA גבוהה ועוד.

במאמר אשר מנתח נתונים לגבי 184 מטופלים כאלו, נראה כי גם לחולים בקבוצה זו ישנו סיכוי להרפא מהמחלה: 16% מהמטופלים שרדו מעל ל10 שנים ללא השנות של המחלה. נמצא כי חולים אשר נדרשו לעבור 12 סבבים של כימותרפיה או יותר בטרם הוגדרו כ"נתיחים"  סבלו בשיעורי תמותה ותחלואה גבוהים משמעותית משאר החולים על אף שהמאפיינים הדמוגרפים ומאפייני הגידולים היו דומים. כמו כן, גם מבחינת ההשרדות, חולים אלו השיגו תוצאות פחות טובות.

בחולים אשר אינם נתיחים, חשוב להגדיר את הסיבה לחוסר היכולת לנתח שכן חולה עם מחלה שאינה נתיחה מבחינה טכנית דינו אינו כדין חולה אשר מחלתו אינה נתיחה בשל סיבה אונקולוגית (גרורות רבות באיברים אחרים בגוף).

מחלה סינכרונית

ב20%-30%  מהמקרים, בעת האבחנה ישנן גרורות כבדיות.  ישנו ויכוח לגבי שיטת הטיפול הטובה ביותר עבור חולים אלו ולגבי התזמון המועדף לכריתה של הגידול הראשוני והגרורות. בעבר היה מקובל יותר לטפל במקרים כאלו על ידי ניתוח דו-שלבי, אולם לאחרונה ישנם דיווחים על שיפור תחלואה ותמותה הבתר-ניתוחית בטיפול סימולטני במקרים בהם הגידול הראשוני עדיין במקומו ומספר הגרורות הכבדיות מוגבל ולא דורש כריתה נרחבת מאוד. במקרים כאלו מקובל להתחיל בטיפול כימי  אך לא להמתין להשלמת כל הקורס הטיפולי. במקרים בהם המחלה הגרורותית היא ניכרת (predominant) והגידול הראשוני הוא א-סימפטומטי או בעל סימפטומים קלים, ישנה עדיפות להתחיל בכריתה הכבדית (liver first).

נמצא כי ניתוחים סימולטנים מורידים את שיעורי הסיבוכים ובעלי שיעורי תמותה דומים ועל כן מומלצים עבור מטופלים רבים. עבור אוכלוסיות חולים מסוימות דוגמת מבוגרים מעל גיל 70, חולים עם הגידול ברמת דיפרנציאציה נמוכה או גידול מסוג Mucinous adenocarcinoma נראה כי עדיף לבצע ניתוחים נפרדים. בנוסף, בניתוחים משולבים במקרים בהם נדרשת כריתה כבדית נרחבת דווחו שיעורי התמותה גבוהים יחסית.

חולים עם התקדמות מחלה בעת טיפול כימותרפיה

במחקר רטרוספקטיבי שמנתח את תוצאות ה-liverMetSurvey עולה כי התקדמות המחלה בעת טיפול כימותרפי אכן מהווה פקטור פרוגנוסטי שלילי אולם לא צריכה להוות קונטראינדיקציה מוחלטת למעט במצבים בהם יש יותר מ3 גרורות או רמת CEA גבוהה מ200ng/mL.

קיימת גם הנחיה חדשה שמציינת כי גם בקבוצות המטופלים השייכות לאוכלוסיות אשר היוו בעבר קונטראינדיקציה מוחלטת כגון גרורות נוספות בריאות, בבלוטות הלימפה בשער הכבד או מחלה אקסטרה הפטית מעבר לגרורות הכבדיות ישנם מקרים אשר ניתן וכדאי לנתח כיום.

טכנלוגיות שמטרתן להפוך חולים לנתיחים

כאמור, התנאי ההכרחי לניתוח הוא שייר כבדי עתידי מספק (future liver remnant), כלומר אזור רקמת  נקי ממחלה בגודל כזה שיאפשר תפקוד כבדי תקין לאחר הניתוח. במקרים בהם אין בשלב האבחון שייר כבדי עתידי גדול מספיק ישנן מספר שיטות לשיפורו הכוללות כימותרפיה סיסטמית, אמבוליזציה של הוריד הפורטלי, כריתה כבדית דו-שלבית ו associating liver partition with portal vein ligation (PVL) for staged hepatectomy (ALPPS)/in situ split procedure.

א.  כימותרפיה סיסטמית

עבור חולים עם מחלה בלתי נתיחה, כמותרפיה סיסטמית היא עדיין הטיפול קו ראשון המקובל. כימותרפיה עשויה להקטין את מסת הגידול((tumor burden עד למצב בו ניתן לבצע ניתוח. כאמור, שיעורי ההשרדות בחולים אלו נמוכים מההשרדות בחולים אשר הוגדרו מראש כנתיחים, אך גבוהה משמועתית מההשרדות בחולים אשר לא עברו ניתוח.

ב-12.5%-32.5% מהחולים שבעת האבחנה נקבע כי מחלתם אינה נתיחה מבחינה אנטומית כימותרפיה סיסטמית טרום ניתוחית איפשרה כריתה מלאה (complete resection). המשלבים המקובלים הניתנים כיום הם  FOLFOX ((folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin) וFOLFIRI (folinic acid, fluorouracil, and irinotecan. לאחרונה נעשו נסיונות לשלב שימוש בנוגדנים מונוקלונלים דוגמתbevacizumab כנגד VEGF-A ו cetuximab כנגד EGFR עם כימותרפיה כל מנת להעלות את שיעורי ההענות של הגידולים.

שימוש בפלאורואורציל ואירינוטקן מקושר לסטאטוזיס וסטאטוהפטיטיס ו שימוש ממושך באוקסליפלטין עלול לגרום להרחבת הסינוסואידלית ודחיסותcongestion. חשוב לציין כי סטאוטוהיפטיטיס ופגיעה סינוסואידלית, אך לא סטאטוזיס, קושרו עם תחלואה טרום ניתוחית.

בנוסף, סטאטוהפטיטיס קושר עם עליה בתמותה  ונפוץ יותר בחולים המקבלים טיפול נאודג'ובנטי וסובלים מהשמנה. נראה כי משך הטיפול משפיע על העליה בתחלואה, כאשר טיפול של שישה סבבים או יותר מעלה את הסיכון. מחקר השוואתי דיווח כי מבחינת תחלואה ותמותה לא היו הבדלים בין חולים שקיבלו טיפול נאואדג'ובנטי (חציון משך טיפול של 4.2 חודשים) לחולים שלא קיבלו טיפול נאואדג'ובנטי טרם הניתוח.

היות ושיעורי הישנות הגידול בחולים נתיחים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחלות לאחר ניתוח גבוהים מאד ועומדים על כשני שליש, נבדקה האפשרות לתת גם לחולים נתיחים כימותרפיה סיסטמית טרום ניתוחית. במחקר של קבוצת EORTC שכלל מעל 40 אלף מטופלים, הוקצו באופן אקראי חולים עם גרורות קולורקטליות נתיחות לקבוצה בה ניתנו שישה מחזורי כימותרפיה מסוג FOLFOX ונמצא כי ההשרדות לשלוש שנים ללא התקדמות המחלה(3 year progression free survival) משופרת לעומת חולים שלא קיבלו כימותרפיה טרם ניתוחם, אך מחקר עוקב מצא כי אין הבדל בהשרדות הכוללת (overall survival) בין שתי הקבוצות.

בניתוחים רטרוספקטיבים נראה כי ישנם גורמים פרוגנוסטים רבים המשפיעים על התוצאות. Malik בחן ומצא כי אין הבדל בהשרדות הכללית ובהשרדות ללא מחלה (disease free survival) בין חולים שקיבלו נאואדגובנטי לכאלו שלא, ואילוZhu et al מצא כי טיפול נאואדג'ובנטי הועיל רק לחולים עם יותר משני גורמי סיכון.  מחקר אחר דיווח כי בחולים עם מחלה סינכרונית נתיחה כימותרפיה לאחר ניתוח כבדי שיפרה את ההשרדות הכללית אך כימותרפיה טרום ניתוחית לא שיפרה את ההשרדות.  Adam et al בחן חולים עם גידולים מטה-כרונים בודדים (solitary) ומצא כי כימותרפיה העלתה את התחלואה ולא שיפרה את ההשרדות. כפי שניתן לראות יש הבדלים רבים בין המסקנות במחקרים השונים ועל כן דעות המומחים בתחום חלוקות. יש הטוענים כי יש לנתח באופן מיידי את החולים הנתיחים, ואילו אחרים מאמינים שרוב המטופלים, גם אם הם נתיחים, צריכים להתחיל התהליך הטיפולי בקבלת משלב כימותרפי ורק לאחר מכן לעבור ניתוח.

ב.  תסחוף (אמבוליזציה) של וריד פורטלי

תסחוף של הוריד הפורטלי הוא כלי יעיל ליצירת היפרטרופיה כבדית. בשנת 1990 פורסם הדיווח הראשון על שימוש באמבוליזציה של הוריד הפורטלי לצורך היפרטורפיה של שאר סגמנטי הכבד. השיטה מייצרת היפורטרופיה של השייר הכבדי וכך מונעת אי ספיקה כבדית לאחר הניתוח בחולים עם רזרוות גבוליות. על כן, כיום תסחוף של הוריד הפורטלי הינו חלק מהפרוטוקול הטיפולי הטרום ניתוחי בחולים עם שיירי כבדי עתידי FLR גבולי.

מבחינה פיזיולוגית נוצר קומפלקס אטרופיה-היפרטרופיה שככל הנראה גורם לזרימה מוגברת ותהליך היפרטרופי לאונה שלא עברה אמבוליזציה . אולם, חשוב לציין כי ככל שהמחלה מפושטת יותר הסיכוי שהכבד יעבור היפרטרופיה נמוך יותר. מחלות כרוניות נוספות דוגמת סכרת עשויות גם הן להגביל את הצלחת הפרוצדורה. עם זאת, נמצא כי מדובר בהליך בטוח, עם שיעור סיבוכים שנמוך מ10% ברוב הסדרות.

הטיפול מוריד משמעותית את הסיכון לאי ספיקה כבדית בתר ניתוחית ומעלה את שיעורי ההשרדות ועל כן מומלץ להשתמש בו בחולים עם שייר כבד עתידי גבולי אשר אינם סובלים מאי ספיקת כבד חמורה. על מנת לאפשר לכבד לעבור רגנרציה יש לבצע בדיקות הדמיה לאחר האמבוליזציה על מנת להעריך את כמות ההיפרטרופיה, לקבוע את ממדי השייר הכבדי החדש ולהחליט האם כריתה לצורך ריפוי היא אפשרית. בהתאם לכך, ניתוח הכבד מבוצע לרוב 3-6 שבועות לאחר האמבוליזציה.

הדיווחים לגבי שיעור העלייה באחוז השייר הכבדי לאחר אמבוליזציה של הוריד הפורטלי נעים בין 7%-27% ובנוסף במדידות פונקציונליות (indocyanine green excretion and 99mTc-GSA scintigraphy ) נראה כי המסה התפקודית משתפרת אפילו בשיעור גבוה יותר ומוקדם יותר מההיפרטרופיה. אמבוליזציה של הווריד הפורטלי מביאה לשיעור ניתוחים הגבוה מ-60% ולרסקצית R0 (רסקציה ללא שייר מיקרוסקופי) ביותר מ-70% מהחולים המנותחים. שיעורי התחלואה לאחר PVE בניתוחי הכבד עומדים על 19%-55% ושיעורי התמותה הטרום-ניתוחית על 1%-7%.

ישנו חשש שאמבוליזציה של הוריד הפורטלי עשויה לגרום להחשת קצת הגדילה של גידולים הן באונות שלא עברו אמבוליזציה והן באונות שעברו אמבוליזציה. ההשערה היא שהעלאת הזרימה בעורק הכבדי ובמערכת הפורטלית גורמת לעליה בגורמי גדילה שעלולה לתרום להתפתחות הגידול. אולם, נראה כי אין התפתחות של הגידול במידה והאמבוליזציה כולל את כל האזורים המערבים את הגידול חשוב לציין שלאחרונה נמצא כי בניגוד להשערות המשך טיפול בכימותרפיה אינה מעכב את ההיפרטרופיה הכבדית.

ישנן מספר קונטראינדיקציות יחסיות הכוללות חדירה של הגידול לוריד הפורטלי, תרומבוזה פורטלית, יתר לחץ דם פורטלי חמור, קואגולופתיה בלתי ניתנת לתיקון, אי ספיקה כלייתית, והרחבה ביליארית שלא תוכל להתנקז על ידי השייר הכבדי העתידי.

ג. ניתוח כבדי (הפטקטומי) דו שלבי

ניתוח כבדי דו שלבי עשוי להשיג כריתה מלאה בחולים שבשלב הראשון הוגדרו כבעלי מחלה לא נתיחה. לאחר הניתוח יש שיפור בהשרדות בהשוואה לחולים שקיבלו כימותרפיה בלבד.

ראשית מבצעים 4-6 סבבים של כימותרפיה סיסטמית ולאחר מכן חוזרים על בדיקות ההדמיה. חולים אשר הגיבו לכימותרפיה או בעלי מחלה יציבה עוברים את השלב הראשון של הכריתה בה לרוב כורתים את הגרורות מהשייר הכבדי העתידי. מדובר לרוב במספר כריתות עדינות יחסית בהן נמנעים מכריתה הילארית (כריתה של השער) ומניוד של שאר אונות הכבד. לעיתים תכופות, בשלב זה נדרש לבצע אמבוליזציה של הוריד הפורטלי על מנת להגדיל את השייר הכבדי העתידי בטרם ממשיכים לשלב השני של הכריתה הכבדית. כריתת הגרורות בשייר הכבדי העתידי טרם ביצוע האמבוליזציה מונעת את הצמיחה המואצת של הגידול לאחר ביצוע האמוליזציה ובכך מהווה יתרון נוסף.

כ-4-6 שבועות לאחר האמבוליזציה חוזרים על בדיקות ההדמיה על מנת להעריך את ההיפרטרופיה ולאחר מכן מבצעים את השלב השני של הכריתה הכבדית. שיעורי התחלואה לאחר השלב הראשון של הניתוח הם 11%-17% עם שיעורי תמותה זניחים. חשוב לשמור על שיעורי תחלואה נמוכים לאחר השלב הראשון על מנת להבטיח את ביצוע השלב השני של הכריתה הכבדית משום שאין יתרון מבחינת השרדות בחולים שעברו את השלב הניתוחי הראשון בלבד. השלמת השלב השני של הכריתה מתבצעת ב 76-87% מהחולים שעברו את השלב הראשון  ושיעורי הr0 (כריתה ללא שייר מיקרוסקופי) של השלב השני עומדים על 58-79%. ההשרדות הכללית לאחר 3 שנים נעה בין 50% ל-84% בחולים שהשלימו את שני השלבים הניתוחים ומעידים כי אכן בוצעה כריתה מלאה של המחלה הגרורותית וכן משקפת כי ההתנהגות הביולוגית של מחלתם היא טבה (בניגנית) יותר.

ד. ALPPS/ in situ split procedure

גם שיטה זו מושתתת על יכולת היפרטרופיה של הכבד, ומהווה אלטרנטיבה לאמבוליזצית הוריד הפורטלי על מנת להגדיל את השייר הכבדי העתידי. מדובר בשיטה חדשנית אשר עדיין נמצאת בשלב בפיתוח אולם כבר יש לה תוצאות מבטיחות למדי.

בשלב הראשון מבצעים ניתוח בטן חוקר, קשירה  של הוריד הפורטלי מימין ופיצול של הפרנכימה הכבדית על פי קוו כריתה עתידי.  לאחר שבוע מבצעים CT volumetry להערכת הגודל הכבד שעבר רגנרציה ולאחר מכן ניתוח שני בו כורתים את שאר הכבד בו יש גרורות.

השייר הכבדי העתידי בשיטה זו גדל ב-63%-87% עם שיעורי תחלואה של 53%-71% ושיעורי תמותה של 0%-22%. נראה כי שיעורי התמותה לאחר גישה זו גבוהים בהרבה מאלו המדווחים על תוצאות לאחר extended hepatectomy בהן הדיווחים האחרונים עומדים על אזור ה-5%. סביר להניח כי שיעורי התמותה ירדו ככל שהשימוש בשיטה יתפתח והאינדיקציות יתחדדו. לציין כי שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים במיוחד נרשמו בחולים שסבלו מכולנגיוקרצינומה הילארית עם כולסטאזיס טרום ניתוחי וcolonized bile, ובמספר מחקרים עלו ספקות לגבי האינדיקציה הזו. היות ומדובר בטכניקה חדישה אין כיום דיווח לגבי תוצאות ארוכות טווח.

היתרון המשמעותי של שיטה זו על אמבוליזצית הוריד הפורטלי היא הזמן הקצר בינה לבין סיום הניתוח אשר יכול למנוע את התפתחות הגידול. בנוסף, פער זמנים קטן יותר משמעו פחות הדבקויות, החלמה מהירה יותר עבור המטופל ואפשרות להתחיל טיפול אדג'ובנטי מהר יותר.

אבלציה

טכניקות אבלטיביות כוללות שימוש באבלציה באמצעות גלי רדיו (radiofrequency ablation), גלי מיקרו (microwave ablation) וקריואבלציה. אבלציה תרמלית (thermal ablation) משמעותה שימוש בטמפרטורות גבוהות המכוונות לגרורות והגורמות למוות של התאים בתוך הגרורה. הבסיס לטכנולוגיה זו הוא הנמק הקואגולטיבי הנגרם כתוצאה מהטמפרטורה הגבוהה. היתרונות כוללים את היכולות לשמור על פרנכימת הכבד, האפשרות לגישה לפרוסקופית או מלעורית, ושיעורי תחלואה נמוכים יחסית. אחת מהמגבלות של שיטות האבלציה הן גודל הגרורה וקרבה לכלי דם גדולים. ניתן להשתמש בטכניקות האבלציה הן על מנת להפוך חולים אשר לא הוגדרו בשלב הראשון כנתיחים לחולים נתיחים והן במצבים בהם לא ניתן לנתח עקב מחלות נלוות או משום שהמחלה הגרורתית מתקדמת מדי.

RFA (radiofrequency ablation)

אבלציה על ידי שימוש בטכניקת גלי רדיו היא הנפוצה מבין טכניקות האבלציה. בעזרת הנחיה של אמצעי הדמיה מחדירים אלטרודה אל תוך הגידול ובעזרת אנרגית חום הורסים את הגידול ומעט מהרקמה התקינה שסביבו. התדירות הגבוהה של הזרמים מומרת בחום אשר גורם לקרישה ודנטורציה לש החלבונים. נמצא כי באזורים אשר נחשפים לחום של 60° צלזיוס ומעלה נגרם מוות מיידי של התאים ואבלציה.

ניתן להשתמש בשיטה זו מלעורית, לפרוסקופית או במהלך ניתוח פתוח. השיטה יעילה בעיקר כאשר הנגע המיועד קטן מ-3 ס"מ וניתן לבצע אותו על ידי אפליקציה  אחת של מחט. במקרה של lesions גדולים יותר נדרש לבצע מספר חשיפות חופפות באמצעות הprobe. גישה לפרוסקופית או פתוחה מאפשרות להחדיר את ה-probe בצורה יעילה יותר מאשר גישה מלעורית ובנוסף מאפשרות לבצע אקספלורציה של אזור הכבד שעלולה לחשוף מחלה מתקדמת יותר ממה ששוער.

ישנן מספר מגבלות למיקום בכבד. מיקום בסמוך לכלי דם עלול לגרום אבלציה משנית לאחר שאנרגית החום תועבר לאזור אחר בכיוון זרימת הדם. על כן נהוג לבצע סתימה זמנית של כלי הדם בזמן ביצוע הפרוצדורה במידה ויש סיכון כזה. בנוסף, אין לבצע את השיטה בסמוך למבנים ביליארים משמעותים ובפרט בסמוך לשער הכבד מחשש ליצירת סטריקטורה או פיסטולה בצינור המרה.

חציון ההישרדות בשימוש בשיטה זו בחולים עם גרורות מסרטן המעי הגס והחלחולת עומד על 24-45.3 חודשים ושיעורי ההישרדות הכללית לאחר 5 שנים הם 18%-33%. אולם חשוב לזכור כי מדובר על תוצאות ראשוניות ממחקרים בphase II ומחקרים רטרוספקטיבים בהשוואה לטיפול כירורגי ניתן לראות כי אין ספק שטיפול כירורגי מספק תוצאות טובות יותר הן מבחינת הישרדות כללית והן מבחינת שיעורי הישנות המחלה. יש לציין כי בעייתי להסיק מסקנות מהשוואה זו משום שלרוב מדובר בהשוואה רטרוספקטיבית שמשווה אוכלוסיות חולים שונות: חולים שעברו RFA הינם חולים שהוגדרו כחולים קשים יותר ולא נתיחים.

לגבי שימוש ב-RFA על מנת להפוך חולים שהוגדרו כלא נתיחים לנתיחים. מחקר פרוספקטיבי שנמצא כעת בשלב 2 ( phase 2) עקב אחרי חולים שהוגדרו כלא נתיחים ולאחר טיפול ב-RFA עברו ניתוח מציג כי ההישרדות לאחר 5 שנים היא של 43%. מחקר אחר מדווח על תוצאות של חולים עם מחלה בילטרלית ומספר גורמים פרוגנוסטים שלילים שעברו אבלציה וכריתה ומציין כי לאחר 5 שנים 56% מהחולים היו בחיים. מנתונים אלו ניתן להסיק כי יש תולת ברורה בשימוש בRFA על מנת להפוך חולים לנתיחים.

(microwave ablation) MWA

טכנולוגיה זו מבוססת על applying טמפרטורה גבוהה לאזור גדול של הכבד. אלקטרודה אשר מוחדרת לגידול בהנחית אולטרהסאונד אוCT מעבירה אנרגיה של גלי מיקרו אשר גורמים לתנודתיות במולקולות המים ברקמה וכך גורמת לנמק קואגולטיבי אשר הורס את הגידול.

אורך הגל הקצר יותר מאפשר חימום מהיר יותר של האזור ופחות מהאנרגיה מתבזבזת במעבר ברקמות בעלות צפיפות משתנה. על כן שוער כי בניגוד לRFA, בשיטה המבוססת על גלי מיקרו לא תהיה סכנה של העברת חום על ידי זרימת דם כאשר נעשה שימוש בסמוך לכלי דם. בנוסף, נראה ששיטה זו יעילה יותר במקרים בהם הגרורה גדולה מ03 ס"מ. יתרונות אלו נתמכים במחקרים שבוצעו במודלים של בעלי חיים. בנוסף, נטען כי שיעורי הסיבוכים וההשנות מקומית נמוכים יותר אולם מאמר שניתח נתונים של 475 חולים מ4 מרכזים מצא כי בחולים עם גידול ≥3 שיעורי ההישנות המקומית היו גבוהים ודומים לאלו שמדווחים לאחר ביצוע RFA. היות ומדובר בשיטה חדישה אשר ישנם פחות מחקרים ודיווחים לגביה כיום יתכן ובקרוב נראה כי היתרונות התאורתיים מדוברים יתורגמו לתוצאות קליניות טובות בעתיד הקרוב.

קריואבלציה

בשיטה זו מחדירים חנקן נוזלי או גז ארגון לגידול בהנחית אולטרהסאונד ותהליך ההקפאה יוצר גבישי קרח אשר פוגעים במבנה התאים וכך גורמים למוות של התאים באזור. בשל שיעורי השנות וסיבוכים גבוהים השיטה כבר איננה בשימוש תדיר. המסוכן שבסיבוכים הוא "קריושוק" אשר עלול לכלול היפותרמיה, קואגולופתיה, כשל נשימתי וכשל כלייתי ועלול להסתיים במוות.

עירוי לעורק הכבדי - hepatic artery infusion

בשיטה זו מחדירים כימותרפיה ישירות אל תוך העורק ההפטי באמצעות משאבה המחוברת לקטטר. ניתן להשתמש בשיטה טיפולית זו בשילוב עם כימותרפיה סיסטמית, טיפול כירורגי ו-RFA בגישה לפרוסקופית או פתוחה. היתרון של שיטה זו הוא בהפחתת הרעילות ובסיסה בהבנה כי בניגוד לרקמת הכבד הבריאה אשר תלויה בעיקר אספקת הדם הפורטלית, הגרורות מסתמכות על אספקת הדם מהעורק ההפטי. על כן, ניתן להשתמש במינונים גבוהים יותר של תרופות ציטוטוקסיות ללא החמרה בתופעות הלוואי.

מחקרים בשלב 1 ו2 (phase 1 and 2 studies) מדווחים על שיעורי תגובה של 52% ו-75% בחולים אשר טופלו בכימותרפיה ואחוזים גבוהים יותר בחולים נאיבים לכימותרפיה. בשילוב עם כימותרפיה סיסטמית שיעורי התגובה גבוהים מ90% ו-24%-47% מהחולים ממשיכים לטיפול כירורגי. החולים נאיבים לכימותרפיה 53%-57% מהחולים הפכו לנתיחים בעקבות טיפול בשיטה זו.

במחקר שבדק את השפעת הטיפול זה כטיפול אדג'ובנטי נמצא כי החדרת כימותרפיה ישירות לעורק ההפטי בחולים עם יכון גבוה להישנות הטיבה את זמן ההישרדות ללא מחלה (disease free survival ) אך לא שיעורי ההישרדות הכללית.

כימואמבוליזציה

ניתן להשתמש בכימואמבוליזציה טרנסארטריאלית (TACE) עם תרסיס של שמן כנשא של כימותרפיה או כחרוזים שמשחררים את התרופה. אין מחקרים המשווים את שתי השיטות הללו ולכן הבחירה נעשית לרוב לפי העד .

רדיואמבוליזציה

רדיואמבוליזציה היא שיטת טיפול המבוססת על שימוש במיקרוספרות העשויות מזכוכית או שרף המסומנות ביטריום -90 (90Y) הפולט קרינת ביטא

External beam קרינה חיצונית

השימוש בשיטת External beam radiation therapy (EBRT) בגידולי כבד מועט יחסית בשל הפער בקטן בין עוצמת הקרינה התרפויטית והעוצמה אשר גורמת לרעילות. טכנולוגית הרדיותרפיה הסטריאוטקטית,  stereotactic body radiotherapy (SBRT) שפותחה במקור לשם ניתוחים נוירוכירורגים, מאפשרת שימוש בקרינה ממוקדת ברמת דיוק גבוהה ועל כן ניתנת לשימוש בגרורות לכבד. חציון ההשרדות הוא 20.5-34 חודשים ושיעורי הlocal control עבור גרורות של סרטן המעי והחלחולת הוא תלוי במינון הקרינה ועומד על 84% לאחר 18חודשים עבור מינון של ≥42 Gy לעומת 43% עבור מינונים נמוכים יותר.

ספרות:

  1. Khatri VP, Petrelli NJ, Belghiti J. Extending the frontiers of surgical therapy for hepatic colorectal metastases: is there a limit? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(33):8490-9.
  2. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, Eng C, Sargent DJ, Larson DW, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(22):3677-83.
  3. Kishi Y, Abdalla EK, Chun YS, Zorzi D, Madoff DC, Wallace MJ, et al. Three hundred and one consecutive extended right hepatectomies: evaluation of outcome based on systematic liver volumetry. Annals of surgery. 2009;250(4):540-8.
  4. Adams RB, Aloia TA, Loyer E, Pawlik TM, Taouli B, Vauthey JN, et al. Selection for hepatic resection of colorectal liver metastases: expert consensus statement. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2013;15(2):91-103.
  5. Ferrarotto R, Pathak P, Maru D, Agarwal A, Overman M, Hoff PM, et al. Durable complete responses in metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy alone. Clinical colorectal cancer. 2011;10(3):178-82.
  6. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Annals of surgery. 1999;230(3):309-18; discussion 18-21.
  7. Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, O'Rourke T, John TG. Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Annals of surgery. 2008;247(1):125-35.
  8. Clark ME, Smith RR. Liver-directed therapies in metastatic colorectal cancer. Journal of gastrointestinal oncology. 2014;5(5):374-87.
  9. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver Metastases defines cure. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(29):4575-80.
  10. Frankel TL, D'Angelica MI. Hepatic resection for colorectal metastases. J Surg Oncol. 2014;109(1):2-7.
  11. Chang CM, Yin WY, Su YC, Wei CK, Lee CH, Juang SY, et al. Preoperative risk score predicting 90-day mortality after liver resection in a population-based study. Medicine. 2014;93(12):e59.
  12. Kneuertz PJ, Pitt HA, Bilimoria KY, Smiley JP, Cohen ME, Ko CY, et al. Risk of morbidity and mortality following hepato-pancreato-biliary surgery. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2012;16(9):1727-35.
  13. Mullen JT, Ribero D, Reddy SK, Donadon M, Zorzi D, Gautam S, et al. Hepatic insufficiency and mortality in 1,059 noncirrhotic patients undergoing major hepatectomy. Journal of the American College of Surgeons. 2007;204(5):854-62; discussion 62-4.
  14. Schemmer P, Friess H, Hinz U, Mehrabi A, Kraus TW, Z'Graggen K, et al. Stapler hepatectomy is a safe dissection technique: analysis of 300 patients. World journal of surgery. 2006;30(3):419-30.
  15. Adam R, Chiche L, Aloia T, Elias D, Salmon R, Rivoire M, et al. Hepatic resection for noncolorectal nonendocrine liver metastases: analysis of 1,452 patients and development of a prognostic model. Annals of surgery. 2006;244(4):524-35.
  16. Frankel TL, D'Angelica MI. Hepatic Resection for Colorectal Metastases. J Surg Oncol. 2014;109(1):2-7.
  17. Simmonds PC, Primrose JN, Colquitt JL, Garden OJ, Poston GJ, Rees M. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic review of published studies. Brit J Cancer. 2006;94(7):982-99
  18. Simons JP, Ng SC, Hill JS, Shah SA, Bodnari A, Zhou Z, et al. In-hospital mortality for liver resection for metastases: a simple risk score. The Journal of surgical research. 2009;156(1):21-5.
  19. Misiakos EP, Karidis NP, Kouraklis G. Current treatment for colorectal liver metastases. World journal of gastroenterology : WJG. 2011;17(36):4067-75.
  20. Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS, et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clinical epidemiology. 2012;4:283-301.
  21. Rougier P, Milan C, Lazorthes F, Fourtanier G, Partensky C, Baumel H, et al. Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer. Fondation Francaise de Cancerologie Digestive. The British journal of surgery. 1995;82(10):1397-400.
  22. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Ciacio O, Levi F, Paule B, et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(11):1829-35.
  23. Bolton JS, Fuhrman GM. Survival after resection of multiple bilobar hepatic metastases from colorectal carcinoma. Annals of surgery. 2000;231(5):743
  24. Brouquet A, Mortenson MM, Vauthey JN, Rodriguez-Bigas MA, Overman MJ, Chang GJ, et al. Surgical strategies for synchronous colorectal liver metastases in 156 consecutive patients: classic, combined or reverse strategy? Journal of the American College of Surgeons. 2010;210(6):934-41.
  25. Mentha G, Majno PE, Andres A, Rubbia-Brandt L, Morel P, Roth AD. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. The British journal of surgery. 2006;93(7):872-8.
  26. Martin R, Paty P, Fong Y, Grace A, Cohen A, DeMatteo R, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. Journal of the American College of Surgeons. 2003;197(2):233-41; discussion 41-2.
  27. Tanaka K, Shimada H, Matsuo K, Nagano Y, Endo I, Sekido H, et al. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. Surgery. 2004;136(3):650-9.
  28. Jaeck D, Oussoultzoglou E, Rosso E, Greget M, Weber JC, Bachellier P. A two-stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases. Annals of surgery. 2004;240(6):1037-49; discussion 49-51.
  29. Wicherts DA, Miller R, de Haas RJ, Bitsakou G, Vibert E, Veilhan LA, et al. Long-term results of two-stage hepatectomy for irresectable colorectal cancer liver metastases. Annals of surgery. 2008;248(6):994-1005.
  30. Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, Garrett CR, Overman MJ, Eng C, et al. High survival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection define outcome. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(8):1083-90.
  31. Vigano L, Capussotti L, Barroso E, Nuzzo G, Laurent C, Ijzermans JN, et al. Progression while receiving preoperative chemotherapy should not be an absolute contraindication to liver resection for colorectal metastases. Annals of surgical oncology. 2012;19(9):2786-96.
  32. Gallinger S, Biagi JJ, Fletcher GG, Nhan C, Ruo L, McLeod RS. Liver resection for colorectal cancer metastases. Current oncology. 2013;20(3):e255-65.
  33. Abdalla EK, Bauer TW, Chun YS, D'Angelica M, Kooby DA, Jarnagin WR. Locoregional surgical and interventional therapies for advanced colorectal cancer liver metastases: expert consensus statements. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2013;15(2):119-30.
  34. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Annals of surgery. 2004;240(4):644-57; discussion 57-8.
  35. Pozzo C, Basso M, Cassano A, Quirino M, Schinzari G, Trigila N, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2004;15(6):933-9.
  36. Robinson SM, Wilson CH, Burt AD, Manas DM, White SA. Chemotherapy-Associated Liver Injury in Patients with Colorectal Liver Metastases: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of surgical oncology. 2012;19(13):4287-99.
  37. Reissfelder C, Brand K, Sobiegalla J, Rahbari NN, Bork U, Schirmacher P, et al. Chemotherapy-associated liver injury and its influence on outcome after resection of colorectal liver metastases. Surgery. 2014;155(2):245-54.
  38. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(13):2065-72.
  39. Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S, Chenard-Neu MP, Dufour P, et al.
  40. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-16.
  41. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208-15.
  42. Malik HZ, Farid S, Al-Mukthar A, Anthoney A, Toogood GJ, Lodge JPA, et al. A critical appraisal of the role of neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases: A case-controlled study. Annals of surgical oncology. 2007;14(12):3519-26.
  43. Adam R, Bhangui P, Poston G, Mirza D, Nuzzo G, Barroso E, et al. Is perioperative chemotherapy useful for solitary, metachronous, colorectal liver metastases? Annals of surgery. 2010;252(5):774-87.
  44. Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, Jaeck D, Vauthey JN, Mahvi D. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Annals of surgical oncology. 2006;13(10):1271-80.
  45. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, Glimelius B, Poston G, Rougier P, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2009;20(6):985-92.
  46. Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, Takayama T, Kosuge T, Gunven P, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery. 1990;107(5):521-7.
  47. Abdalla EK, Barnett CC, Doherty D, Curley SA, Vauthey JN. Extended hepatectomy in patients with hepatobiliary malignancies with and without preoperative portal vein embolization. Archives of surgery. 2002;137(6):675-80; discussion 80-1.
  48. Madoff DC, Hicks ME, Abdalla EK, Morris JS, Vauthey JN. Portal vein embolization with polyvinyl alcohol particles and coils in preparation for major liver resection for hepatobiliary malignancy: safety and effectiveness--study in 26 patients. Radiology. 2003;227(1):251-60.
  49. Abulkhir A, Limongelli P, Healey AJ, Damrah O, Tait P, Jackson J, et al. Preoperative portal vein embolization for major liver resection - A meta-analysis. Annals of surgery. 2008;247(1):49-57.
  50. Azoulay D, Castaing D, Smail A, Adam R, Cailliez V, Laurent A, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Annals of surgery. 2000;231(4):480-6.
  51. Elias D, De Baere T, Roche A, Mducreux, Leclere J, Lasser P. During liver regeneration following right portal embolization the growth rate of liver metastases is more rapid than that of the liver parenchyma. The British journal of surgery. 1999;86(6):784-8.
  52. Fischer C, Melstrom LG, Arnaoutakis D, Jarnagin W, Brown K, D'Angelica M, et al. Chemotherapy after portal vein embolization to protect against tumor growth during liver hypertrophy before hepatectomy. JAMA surgery. 2013;148(12):1103-8.
  53. Pamecha V, Davidson B. Portal vein embolization prior to extensive resection for colorectal liver metastases. Annals of surgical oncology. 2009;16(11):3214.
  54. Covey AM, Brown KT, Jarnagin WR, Brody LA, Schwartz L, Tuorto S, et al. Combined portal vein embolization and neoadjuvant chemotherapy as a treatment strategy for resectable hepatic colorectal metastases. Annals of surgery. 2008;247(3):451-5.
  55. Donadon M, Ribero D, Morris-Stiff G, Abdalla EK, Vauthey JN. New paradigm in the management of liver-only metastases from colorectal cancer. Gastrointestinal cancer research : GCR. 2007;1(1):20-7.
  56. Adam R, Miller R, Pitombo M, Wicherts DA, de Haas RJ, Bitsakou G, et al. Two-stage hepatectomy approach for initially unresectable colorectal hepatic metastases. Surgical oncology clinics of North America. 2007;16(3):525-36, viii.
  57. de Santibanes E, Clavien PA. Playing Play-Doh to prevent postoperative liver failure: the "ALPPS" approach. Annals of surgery. 2012;255(3):415-7.
  58. Alvarez FA, Ardiles V, Sanchez Claria R, Pekolj J, de Santibanes E. Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS): tips and tricks. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2013;17(4):814-21.
  59. Knoefel WT, Gabor I, Rehders A, Alexander A, Krausch M, Schulte am Esch J, et al. In situ liver transection with portal vein ligation for rapid growth of the future liver remnant in two-stage liver resection. The British journal of surgery. 2013;100(3):388-94.
  60. Ratti F, Cipriani F, Gagliano A, Catena M, Paganelli M, Aldrighetti L. Defining indications to ALPPS procedure: technical aspects and open issues. Updates in surgery. 2014;66(1):41-9.
  61. Aloia TA, Fahy BN, Fischer CP, Jones SL, Duchini A, Galati J, et al. Predicting poor outcome following hepatectomy: analysis of 2313 hepatectomies in the NSQIP database. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2009;11(6):510-5.
  62. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, Nadalin S, Baumgart J, Farkas SA, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Annals of surgery. 2012;255(3):405-14.
  63. Hammill CW, Billingsley KG, Cassera MA, Wolf RF, Ujiki MB, Hansen PD. Outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of technically resectable colorectal liver metastases. Annals of surgical oncology. 2011;18(7):1947-54.
  64. Siperstein AE, Berber E, Ballem N, Parikh RT. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Annals of surgery. 2007;246(4):559-65; discussion 65-7.
  65. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Annals of surgery. 2004;239(6):818-25; discussion 25-7.
  66. Oshowo A, Gillams A, Harrison E, Lees WR, Taylor I. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases. The British journal of surgery. 2003;90(10):1240-3.
  67. Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, Pierie JP, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23(10):2619-26.
  68. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, Ierace T, Meloni F, Dellanoce M, et al. Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology. 2001;221(1):159-66.
  69. White RR, Avital I, Sofocleous CT, Brown KT, Brody LA, Covey A, et al. Rates and patterns of recurrence for percutaneous radiofrequency ablation and open wedge resection for solitary colorectal liver metastasis. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2007;11(3):256-63.
  70. Evrard S, Rivoire M, Arnaud J, Lermite E, Bellera C, Fonck M, et al. Unresectable colorectal cancer liver metastases treated by intraoperative radiofrequency ablation with or without resection. The British journal of surgery. 2012;99(4):558-65.
  71. Karanicolas PJ, Jarnagin WR, Gonen M, Tuorto S, Allen PJ, DeMatteo RP, et al. Long-term outcomes following tumor ablation for treatment of bilateral colorectal liver metastases. JAMA surgery. 2013;148(7):597-601.
  72. Gravante G, Ong SL, Metcalfe MS, Strickland A, Dennison AR, Lloyd DM. Hepatic microwave ablation: a review of the histological changes following thermal damage. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2008;28(7):911-21.
  73. Stattner S, Primavesi F, Yip VS, Jones RP, Ofner D, Malik HZ, et al. Evolution of surgical microwave ablation for the treatment of colorectal cancer liver metastasis: review of the literature and a single centre experience. Surgery today. 2014.
  74. Andreano A, Huang Y, Meloni MF, Lee FT, Jr., Brace C. Microwaves create larger ablations than radiofrequency when controlled for power in ex vivo tissue. Medical physics. 2010;37(6):2967-73.
  75. Andreano A, Brace CL. A comparison of direct heating during radiofrequency and microwave ablation in ex vivo liver. Cardiovascular and interventional radiology. 2013;36(2):505-11.
  76. Bhardwaj N, Strickland AD, Ahmad F, Atanesyan L, West K, Lloyd DM. A comparative histological evaluation of the ablations produced by microwave, cryotherapy and radiofrequency in the liver. Pathology. 2009;41(2):168-72.
  77. Garrean S, Hering J, Saied A, Hoopes PJ, Helton WS, Ryan TP, et al. Ultrasound monitoring of a novel microwave ablation (MWA) device in porcine liver: lessons learned and phenomena observed on ablative effects near major intrahepatic vessels. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2009;13(2):334-40.
  78. Groeschl RT, Pilgrim CH, Hanna EM, Simo KA, Swan RZ, Sindram D, et al. Microwave ablation for hepatic malignancies: a multiinstitutional analysis. Annals of surgery. 2014;259(6):1195-200.
  79. Bierman HR, Byron RL, Jr., Kelley KH, Grady A. Studies on the blood supply of tumors in man. III. Vascular patterns of the liver by hepatic arteriography in vivo. Journal of the National Cancer Institute. 1951;12(1):107-31.
  80. Kemeny N, Seiter K, Niedzwiecki D, Chapman D, Sigurdson E, Cohen A, et al. A randomized trial of intrahepatic infusion of fluorodeoxyuridine with dexamethasone versus fluorodeoxyuridine alone in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer. 1992;69(2):327-34.
  81. Kemeny NE, Melendez FD, Capanu M, Paty PB, Fong Y, Schwartz LH, et al. Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(21):3465-71.
  82. Goere D, Deshaies I, de Baere T, Boige V, Malka D, Dumont F, et al. Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases. Annals of surgery. 2010;251(4):686-91.
  83. Goere D, Benhaim L, Bonnet S, Malka D, Faron M, Elias D, et al. Adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases in patients at high risk of hepatic recurrence: a comparative study between hepatic arterial infusion of oxaliplatin and modern systemic chemotherapy. Annals of surgery. 2013;257(1):114-20.
  84. Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer research. 2012;32(4):1387-95.
  85. Murthy R, Brown DB, Salem R, Meranze SG, Coldwell DM, Krishnan S, et al. Gastrointestinal complications associated with hepatic arterial Yttrium-90 microsphere therapy. J Vasc Interv Radiol. 2007;18(4):553-61; quiz 62.
  86. van der Pool AE, Mendez Romero A, Wunderink W, Heijmen BJ, Levendag PC, Verhoef C, et al. Stereotactic body radiation therapy for colorectal liver metastases. The British journal of surgery. 2010;97(3):377-82.
  87. Hiraki M, Nishimura J, Ohtsuka M, Shiomi H, Uemura M, Haraguchi N, et al. Impact of stereotactic body radiotherapy on colorectal cancer with distant metastases. Oncology reports. 2014;31(2):795-9.
  88. Chang DT, Swaminath A, Kozak M, Weintraub J, Koong AC, Kim J, et al. Stereotactic body radiotherapy for colorectal liver metastases: a pooled analysis. Cancer. 2011;117(17):4060-9.