מגזין

המחלה של ברטרנד

המיילים שזרמו ממשפחות חולים לאתר שהקימו הוריו של ברטרנד מייט הובילו לאבחון מחלת יתום נדירה | עקשנותו של אביו למצוא לו תרופה מדגישה את חשיבותו של תחום הולך ומתפתח: רפואה מדויקת

ברטרנד מייט ואחותו. צילום: פרטי

ב-23 באוקטובר, כאשר מערכת הבחירות הסוערת בארה"ב דהרה לעבר נקודת הרתיחה – "יום הבוחר" עצמו - ליוותה משפחה אמריקאית קטנה את בנה בן ה-12 למנוחת עולם בברמינגהם במדינת אלבמה, הרחק מתשומת לב התקשורת. ברטרנד מייט (Bertrand Might) לא סיים את חייו הקצרים בגלל מחלה הקשורה בקורונה, אבל הוא הספיק לרשום את שמו בהיסטוריה של הרפואה, שכן לפני עשר שנים הוא היה, ככל הידוע, האדם הראשון בעולם שאובחנה בו הסיבה למחלה נדירה מאוד וחסרת מרפא שבה לקה.

רק יוזמת אביו, פרופ' מאתיו מייט, מנהל המכון לרפואה מדויקת (Precision Medicine) באוניברסיטת ברמינגהם (UAB), מוסד מחקר אקדמי ידוע עם מרכז רפואי רב תחומי, הביאה לכך שכיום ידוע על כ-70 ילדים בעולם הסובלים ממחלה זאת וגם יודעים עתה ברמת דיוק גבוהה את הגורם שלה.

בשבועות האחרונים של חייו התנהג ברטרנד כמו כל ילד בגילו: הוא היה מרותק למרתון פרקי סדרת הטלוויזיה "מסע  כוכבים" שבהם צפה יחד עם אחיו ואחותו, צפה בבקרים בזריחת השמש על גדת אגם קרוב לביתו, צפה בדגי האקווריום שהוצב בחדרו ליד מיטתו, בילה עם משפחתו בפארקים ושיחק בחצר הבית, כשהוא מרחיק עצמו מכל סכנת מגע עם נדבק קורונה מאומת או נשא של הנגיף בעיצומה של הפנדמיה הנוכחית. הצורך בריחוק-חברתי ברמה הגבוהה ביותר נעשה עתה הכרחי במיוחד. משפחתו היתה מודעת לבריאותו השברירית, הבלתי יציבה. הוא היה לכן בקבוצת סיכון גבוה, אולי אפילו בסיכון קיצוני.

ברטרנד היה כאמור האדם הראשון בעולם שאובחן עם מחלה נוירודגנרטיבית הגורמת לאיחור התפתחותי ולהפרעות פתאומיות ובלתי נשלטות בפעילות החשמלית הבין עצבית במוח – "קצרי תקשורת", שבין השאר גורמים להתקפי פרכוס כמו באפילפסיה – לעתים התרחשו אצלו 100 התקפים כאלה ביום. לא היו לו דמעות בעת שבכה – מצב שגרם נזקים לקרניות ואיים להובילו לעיוורון ומעל לכל, הוא הציג זיהומים דלקתיים תכופים. אחד מהם, שעדיין לא ברור כיצד אירע אך ההערכה היא שאין לו קשר ל-covid-19, הכניס את גופו להלם זיהומי (septic shock) מסחרר, שהוביל למותו.

חייו הקצרים הביאו לגילוי גן ספציפי אחד רב עוצמה, NGLY1, שפגם מולד בו הוביל להופעת המחלה. עקשנות האב להעמיק ולברר את מהותו של הגן הזה, לשם מציאת תרופה לבנו, הביאה לגילוי שב-NGLY1 של הבן היו שתי מוטציות, וצבר של תסמינים רבים קשורים בכך.

פרופ' מייט ואשתו, שנחרדו ממצבו של ילדם – לדבריהם שמו לב לכך כבר בהיותו בן חצי שנה - החלו לדווח בקביעות על מצבו ברשת החברתית. הם יצרו בלוג והזמינו את כל מי שייתקל בו להוסיף מידע. עד מהרה נבנתה כך קהילה עולמית שבה חברים הורים שדיווחו על תסמינים דומים ושונים שהם מזהים אצל ילדיהם. לקהילה הזאת הצטרפו עם הזמן גם רופאים וחוקרים ממדינות שונות. כולם נרתמו למיזם בהתנדבות. בנוסף, בילה פרופ' מייט שעות ארוכות בספריות רפואיות וחיפש מידע.

ברטרנד מייט (במרכז) עם משפחתו. מימינו אביו, פרופ' מאתיו מייט, מנהל המכון לרפואה מדויקת באוניברסיטת ברמינגהם. צילום: פרטי

ההתכתבויות התכופות עם חברי הקהילה הזאת הובילו לקבלת פרטי מידע רבים שהחלו לשמש בסיס למחקר עומק שהוביל פרופ' מייט. "המיילים שזרמו לאתר שהקמתי אפשרו לאבחן לראשונה מחלה שקודם לכן לא היתה למעשה ידועה לרפואה. היא פשוט לא היתה קיימת", כך מתאר אותה הרופא-החוקר.

פרופ' מייט רתם לצורך המחקר שיזם את יכולות המחשב והבינה המלאכותית, שימוש נרחב בתוכנות ואלגוריתמים – כל מה שמשמש את תחום הרפואה המדויקת במדדיה הרחבים ביותר. בתחום הזה גם עושים שימוש בנתונים גנטיים כדי "לתפור" תכניות טיפול ספציפיות לחולים במחלות נדירות חשוכות מרפא שקשה מאוד לטפל בהן בכלים ובאמצעים הקיימים כיום ונדרשים עבורן פתרונות חדשים.

המכון לרפואה מדויקת יוצא לדרך

היוזמה הפרטית של פרופ' מייט, שנועדה ראשית לסייע לבנו, השתלבה ביוזמתו של נשיא ארה"ב לשעבר ברק אובמה ועם הקמתו של המכון החדש לרפואה מדויקת PMI במסגרת אוניברסיטת ברמינגהם, שפרופ' מייט נקרא לעמוד בראשו.

פרופ' מייט בנה סביבו צוות שהחל לחקור לעומק את הגן הספציפי NGLY1 כדי לברר את מידת מעורבותו בביטויי המחלה של בנו. הצוות ביקש לדעת האם המחלה היא ביטוי של תת פעילות של אותו גן או פעילות יתר, האם הפגם קשור בהתרחשות רעילה, או האם מדובר בכלל בהיעדרות חלקית או מלאה שלו.

קהילת המשפחות שנוצרה כדי לסייע לברטרנד יצרה את מפת הדרכים לעוד משפחות שמתמודדות עם מחלות נדירות. ההערכה היא שכ-10% מאוכלוסיית תבל מתמודדים עם אי ודאות הקשורה במחלות נדירות

במהלך השנים הספיק ברטרנד לקבל שלוש תרופות נסיונות שהוצעו לו. אחת מהן לא היתה מתגלית כנראה אלמלא חוקר ששיתף את הקהילה הקטנה של משפחות הילדים החולים בממצאי מחקר שערך ואף פרסם באתר מדעי עוד בטרם עבר ביקורת עמיתים. התרופה הזאת סייעה זמנית לעצור את סדרת התקפי הפרכוס של ברטרנד. כעבור זמן מה גם הופיעו פתאום דמעות כאשר בכה. עם זאת, העיכוב בהתפתחותו נמשך.

המאמץ העצום שהושקע במקרה הזה הוביל לאבחון המוטציה הכפולה בשני עותקים של ה-NGLY1, שגרמה לכך שהוא חסר אנזים המסייע במיחזור הפסולת התאית. כתוצאה מכך, הוגבלה באופן חמור יכולת התנועה של החולה, חייבה אותו להשתמש בכיסא גלגלים, פגעה קשה בתפקוד הכבד ובתקשורת שלו עם הסביבה. במהלך כל חייו חזר ברטנרד ואושפז פעמים רבות בגלל דלקות וזיהומים שהופיעו בגופו. הוא התקשה לנשום. אביו ואמו לימדו אותו לקרוא ועל אחיו ואחותו הוטל לשחק עימו במשחקי מחשב.

ככל שהצטברו דרך אותה קהילת משפחות חולים יותר ויותר פרטים על המחלה, כך גם נחשפו יותר נתונים ביולוגיים הקשורים לחסר ה-NGLY1 וההשלכות שלו על החולים ועל מהלך המחלה. חסר ב-NGLY1 מביא לכך שחולים אלה לא מייצרים או מייצרים כמות קטנה מדי של N-glycanase1.

בהמשך הצטרפו למיזם גם מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב, ה-NIH, שחוקריו החלו לבצע סריקה של מאות אלפי המולקולות שעשויות להוות פוטנציאל לפיתוח תרופה או כמה תרופות למחלה זאת, בעוד פרופ' מייט משלב מצידו בפרויקט שיטות חישוביות לזיהוי טיפולים אפשריים שיש לבחון אותם בניסוי על בעלי חיים.

פרופ' מייט סיפר כי ביומו האחרון של בנו בבית החולים, כאשר מצבו הידרדר מאוד, הספיק לקרוא באוזני הילד מייל שקיבל מאביו של חולה אחר שדיווח על תסמינים דומים. כמו כן הספיק לספר לו שב-FDA בחנו את הממצאים הפרה-קליניים מניסוי התרופות שהוצעו לטיפול במחלתו, הביעו שביעות רצון והעניקו היתר להמשיך בצעדי המחקר, שייתכן שיוביל בסופו של דבר לניסוי קליני בתכשיר אחד או אולי יותר שסומנו כבעלי סיכוי לסייע לחולים אלה.

עוד ועוד ממצאים על הגן NGLY1

בדצמבר שעבר הודיע מכון המחקר הרפואיSanford Burnham Prebys בלה-הולה, קליפורניה, שאנשיו הצטרפו למיזם של פרופ' מייט כי מצאו שתאי רקמה שנלקחו מילדים עם חסר ב-NGLY1 חסרים בחלבוניהם מספיק ערוצי מים – aquaporins. על הממצא הזה דווח בכתב העת Cell Reports.

"זה מסביר כנראה מדוע במחלה הנדירה הזאת, עם מגוון רחב של תסמינים, יש גם אי-יכולת של החולה לייצר דמעות ולכך יש השלכה להתקפי הפרכוס ולאיחור בהתפתחות. ממצא זה פותח מסלולים חדשים לקראת מציאת תרופות וטיפול למחלה, נמסר באותו דיווח.

"מצאנו תפקיד חדש שטרם הובהר והוסבר במלואו לגבי תפקידו של גן NGLY1  שעד כה חשבנו שהוא אמור להפריד סוכרים מחלבונים", הסביר פרופ' הדסון פריז (Hudson Freeze), מנהל תכנית המחקר הגנטי באותו מכון מחקר. בעבודה זאת זוהו הסיגנלים המולקולריים בגן שבהם נעשה שימוש כדי לעודד ייצור אקוופורין. בעקבות זאת, החל צוות לסרוק תרופות קיימות שאושרו לשימוש על ידי ה-FDA המסוגלות להגביר רמות אקוופורין.

עלויות הפיתוח של תרופות הגיעו לרגע שבו הגיוני להתחיל להתכוונן לספק טיפולים מותאמים אישית עבור כל אחד. יהיה צורך להקים פאנל מומחים פרמקוגנטיים שיאמר למטופל איזו תרופה שנמצאת בשוק תתאים לו

ד"ר מיטלי טאמבי, פוסט-דוקטורנטית במעבדתו של פרופ' פריז, סיפרה שהתגלית שופכת אור על המסתורין סביב אותו גן. "תאים נורמליים נבקעים ונשארים פתוחים בעת שמניחים אותם בצלחת המכילה מים מזוקקים, אבל דגימות תאים שנלקחו מילדים עם חסר ב-NGLY1 ומוטציות בגן הזה סירבו להתבקע".

"תחילה חשבתי שטעיתי בדרך שבה טיפלתי בדגימה אבל תצפיות מעמיקות יוצר חשפו את העובדה שעד כה לא היה ידוע על חלקו והתנהגותו של אותו גן וחלבון", סיפרה החוקרת הצעירה. הצוות נטל בהמשך תאי עור משלושה ילדים שאובחנו עם חסר ב-NGLY1, והזריק אותם לתאים של עכבר. הם עקבו אחרי התאים שחסרו את החלבון ואחרי אלה שהיו עם מעט אקוופורינים – אותם חלבונים המקשרים את החלקים הפנימיים והחיצוניים של התא ושולטים על תנועת המים בהם. כך גם הוברר המיקום שבו מתחולל ה"סירוב" להתבקע.

בעקבות זאת זוהו האותות המולקולריים שה-NGLY1 משתמש בהם כדי להורות לתאים לייצר אקוופורינים  וכן החלבונים הספציפיים המעורבים בתהליך זה שסומנו Atf1 ו-Creb1 וכנראה יהוו אתרי מטרה לתרופות. "התברר שבנוסף לוויסות ושליטה על ייצור דמעות ורוק, האקוופורינים מעורבים בתפקודי מוח רבים כמו ייצור cerebrospinal fluid - הנוזל השקוף הממלא את החללים בתוך וסביב חוט השדרה והמוח.

"המחקר שלנו סיפק הרבה יותר פרטים על ה-NGLY1 מכפי שהיה ידוע עד כה, על תפקודו ועל חשיבותו בסילוק סוכרים מתוך חלבונים. ממצאים אלה חשובים להבנת הפתוגנזה של חסר ה-NGLY1  ונראה שיובילו בסופו של דבר למציאת תרופות לחולים אלה", אמר פרופ' פריז.

"תרופה ספציפית למחלה ספציפית עבור חולה ספציפי"

"המסע שאליו יצאנו", אומר עתה פרופ' מייט, "הראה לנו עד כמה חשוב שלמדע תהיה גישה חופשית ופתוחה לכמה שיותר אנשים כדי שגם הם יספקו מידע, נתונים, חוויות, התרשמויות ויציעו כיווני פעולה מקוריים, שיובילו למציאת טיפולים מותאמים אישית למחלות נדירות. משפחות של חולים יכולות לתרום הרבה מאוד לרפואה. כדי לתת תשובות לבעיות השונות אנחנו זקוקים להרבה מאוד פרטי מידע, שונים ואף משונים מהרבה מאוד חולים. זה יוביל ליצירת רפואה מדויקת הרבה יותר. רפואה מותאמת אישית מדויקת היא באופן מוחלט רפואת העתיד. לא זו בלבד שהטיפולים יהיו אז טובים יותר, בטווח הארוך היא גם תפחית בעלויות - מתן התרופה הנכונה, לחולה הנכון בזמן הנכון.

"ברמה האישית", הוסיף פרופ' מייט, אני גאה בכך שבני הקטן שינה את העולם. הוא השאיר אחריו מורשת של הישגים רפואיים ומדעיים והיה הסיבה לבניית תחום חדיש של רפואה מדויקת - יוזמה שהולכת ומתרחבת. תהיה לה השפעה על מציאת  תרופות עתידיות עבור עוד 7,000 מחלות נדירות, אולי יותר, שכיום אנחנו לא יודעים עליהן כלום. קהילת המשפחות שנוצרה כדי לסייע לברטרנד למעשה יצרה את מפת הדרכים לעוד משפחות שמתמודדות עם מחלות נדירות. ההערכה היא שכ-10% מאוכלוסיית תבל – בארה"ב בלבד מדובר ב-30 מיליון איש – מתמודדים עם אי ודאות הקשורה במחלות נדירות, שהן בגדר יתומות ולא מובנות לרפואה ולתעשיית התרופות.

"אנחנו בנקודת הזמן המתאימה לכך. עלויות הפיתוח של תרופות הגיעו לרגע שבו הגיוני להתחיל להתכוונן, באופן הכי בסיסי, לספק טיפולים מותאמים אישית עבור כל אחד. יהיה צורך, להערכתי, להקים פאנל מומחים פרמקוגנטיים שיאמר למטופל איזו תרופה שנמצאת בשוק תתאים לו. הוא יקבל עליה את מלוא הנתונים וגם יוצג עבורו רצף הטיפול בה בכל נקודת זמן, החל מלידה ועד לכל נקודת זמן בחייו של אותו אדם. כאשר נדע מספיק ובמדויק על כל 'פיפס' גנטי שגורם למחלה ספציפית, נדע יותר כיצד לטפל בה.

"כיום עדיין קיים פער בין האבחון לבין הטיפול התרפואיטי. הגנטיקה כבר יודעת לומר לחולה מה יש לו אבל עדיין לא מה צריך לעשות עבורו כדי לרפאו. עתה, היעד של חיי הוא להכניס שיטה לתהליך של מציאת הטיפול הנכון למחלות שונות. יותר מדע מפוקס. במעבדה שלי אנחנו בונים עתה את התשתית שתוביל חולה משלב האבחון ועד שלב הטיפול כשהוא ורופאיו יודעים במדויק מה יש לעשות, מתי, מהו המינון ומה יהיו התוצאות.

"בשלב זה, זו עדיין טריטוריה נעדרת מיפוי עבור הרופאים, במיוחד כשמדובר במחלות נדירות מאוד שההגעה למציאת הטיפול הנכון מחייבת בהן הרבה ניסויים, סריקות כימיות, בדיקת רכיבים, בירור מדויק של הגנים המעורבים בכל מחלה, האינטראקציה ביניהם ומה חלקם בהופעת המחלה. וכמובן, להימצא בקשר עם החוקרים המתאימים כדי לחלוק עימם את המידע שברשותם ולהשתמש בו לצעד הבא בפיתוח תרופה ספציפית למחלה ספציפית עבור חולה ספציפי.

"לכן", מסכם פרופ' מייט, "נדרשת הקמתן של רשתות שבהן משתתפים חברות תרופות, מוסדות מחקר ובתי חולים וגם עמותות של חולים. לאחרונים, אגב, יש תפקיד מרכזי בפעילות הזאת. למרות שהמטרה היא למצוא תרופות למחלות נדירות, אני בטוח שיהיו לא מעט חברות שבכל זאת 'יקפצו לבריכה' הזאת ויטלו חלק במאמצים. בכך ירכשו מוניטין והאמון של הציבור בתעשיה הזאת יגדל. היום אני הרבה יותר אופטימי לגבי הדור הבא של חולים במחלות נדירות. הם ייהנו מפרי המאמצים המושקעים כיום".

נושאים קשורים:  פרופ' מאתיו מייט,  מחלות נדירות,  פגם בגן,  גן NGLY1,  מחלה נוירודגנרטיבית,  מגזין,  ברטרנד מייט,  רפואה מדויקת,  מחלות יתום,  חדשות
תגובות
אנונימי/ת
27.11.2020, 17:37

חקר המחלות האלה מלמד המון על המנגנונים התאיים השונים ולכן ערכו רב, אבל האסטרטגיה המעשית צריכה להיות מניעת המחלות באמצעות בדיקות גנטיות ולא פיתוח תרופות ספציפיות לכל אחת מאלפי מחלות שונות.