מחלת כליות כרונית (CKD - chronic kidney disease) היא מחלה פרוגרסיבית אשר פוגעת במעל 10% מאוכלוסיית העולם. היא נפוצה יותר באנשים מבוגרים, נשים, מיעוטים אתניים וכן בכאלו הסובלים מסוכרת או יתר לחץ דם. מטופלים עם מחלת כליות כרונית סובלים מירידה באיכות החיים, עליה בתחלואה ותמותה. למחלת כליות כרונית יש גם השלכות כלכליות וסוציאליות משמעותיות. לזיהוי מוקדם של מחלת כליות כרונית חשיבות גדולה ביותר במניעה של התקדמת המחלה וסיבוכיה (1).

האינטראקציה בין תפקוד הלב והכליה מתוארת כיום כתסמונת הקרדיו-רנלית (cardio-renal syndrome) (2).
מחלת כליות כרונית שכיחה יותר בחולים עם אי ספיקת לב (HF - heart failure) וכמעט מחצית מהחולים עם אי ספיקת לב סובלים מירידה בתפקוד הכלייתי. אי ספיקת לב מהווה את אחד הגורמים המובילים לאשפוז, תחלואה ותמותה בחולים עם ירידה בתפקוד הכלייתי, והיא נפוצה ב-50%-17% מהחולים עם מחלת כליות כרונית, תלוי בשלב של מחלת הכליות ובגיל החולים. בנוסף, השכיחות והתמותה של אי ספיקת לב עולה עם החמרה באי ספיקת כליות. תפקוד הכליות הוא מנבא בלתי תלוי לתמותה באשפוז של חולים עם אי ספיקת לב חריפה, משך האשפוז ושיעורי אשפוזים חוזרים.

אבחנה של מחלת כליות כרונית כוללת בדיקת רמות קריאטינין בדם ובדיקה של מידת האלבומינוריה בשתן. טיפול באי ספיקת כליות כרונית כולל שינוי באורח החיים, איזון לחץ דם, הורדת שומנים בדם, ניהול סיבוכים וטיפול בבסיס המחלה. בשנים האחרונות נכנסו לשימוש מספר תרופות בעלות אפקט מגן גם על הכליות וגם על הלב, אשר מהוות כלים חשובים בטיפול בחולים עם מחלת כליות כרונית.

מעכבי Sodium-glucose co-transporter 2י(SGLT2)

מעכבי SGLT2 פותחו לטיפול בסוכרת סוג 2. SGLT הוא טרנספורטר אשר ממוקם בטובולי הפרוקסימלי ותפקידו לספוג את הגלוקוז אשר עובר סינון בגלומרולוס. כאשר רמות הסוכר בדם תקינות, כ-90% מהגלוקוז המסונן בגלומרולוס נספג מחדש דרך SGLT2. מעכבי SGLT2 מעכבים באופן תחרותי את הטרנספורטר ומונעים ספיגה חוזרת של גלוקוז ונתרן לדם. כתוצאה מכך הגלוקוז מופרש בכמות גדולה בשתן (גליקוזוריה), יחד עם הפרשת נתרן מוגברת בשתן (נתריורזיס), ושיתון אוסמוטי. תרופות אלו מונעות כ-40-50% מהספיגה מחדש של גלוקוז. מעבר מוגבר של נתרן באזור הדיסטלי של הטובולי גורם לשינויים המודינמיים בתוך הגלומרולוס, הפחתה בלחץ בתוכו, וכתוצאה מכך ירידה בהיפרפילטרציה שמאיצה את הרס הגלומרולוס.

מעכבי SGLT2 מסייעים גם בהורדת לחץ הדם, במידה קלה, וכן בירידה במשקל.

האפקט המגן על הכליה של מעכבי SGLT2

המחקרים הראשונים על מעכבי SGLT2 בוצעו במטופלים עם סוכרת. מחקרים אלו בדקו את השפעת מעכבי SGLT2 על תחלואה ותמותה קרדיווסקולריים ונמצא בהם כי לתרופות אלו יש אפקט מגן על התפקוד הכלייתי, כולל האטה בקצב החמרה של התפקוד הכלייתי, הגעה לדיאליזה ותמותה כתוצאה מהפרעה כלייתית.  במחקרים אלו רוב החולים היו עם תפקוד כלייתי שמור. מחקרים נוספים הראו כי למעכבי SGLT2 אפקט מגן גם בחולי סוכרת עם תפקוד כלייתי ירוד.

מספר מחקרים שפורסמו בשנים האחרונות (שהחשובים בהם הם DAPA-CKD, CREDENCE, EMPA-KIDNEY) הראו כי למעכבי SGLT2 השפעה מיטבה גם במטופלים עם אי ספיקת כליות עם וללא סוכרת. במחקרים אלו הוכח כי טיפול במעכבי SGLT2 מביא להפחתה בתמותה קרדיווסקולרית, התדרדרות התפקוד הכלייתי והגעה לדיאליזה (3, 4).

בהנחיות עדכניות לטיפול בחולי סוכרת עם מחלת כליות כרונית מומלץ על מתן מעכבי SGLT2 כקו ראשון לטיפול בחולי סוכרת ללא קשר לרמות הסוכר בדם כחלק מטיפול המגן על הכליות והמערכת הקרדיווסקולרית. לפי הנחיות אלו מומלץ לתת טיפול במעכבי SGLT2 לכל חולי הסוכרת עם מחלת כליות כרונית עם eGFR ≥ 20 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר (ללא תלות במידת האלבומינוריה)* ולהמשיך את הטיפול כל עוד הוא נסבל, עד הגעה לטיפול כלייתי חליפי (דיאליזה או השתלת כליה) (5).

בארץ Empagliflozinי(Jardiance) מאושרת לשימוש במטופלים עם סוכרת או אי ספיקת לב ו-Dapagliflozin (Forxiga) מאושרת לשימוש במטופלים עם סוכרת, אי ספיקת לב (EF≤40) או אי ספיקת כליות.

Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist

קולטן המינרלוקורטיקואידים (mineralocorticoid Receptor – MR) שייך לקבוצה של קולטני הורמונים גרעיניים ומתבטא באופן נרחב במספר רקמות, כגון בלב, בכליות, בכלי הדם, בפיברובלסטים ובתאי מערכת החיסון. מבחינה פיזיולוגית, ה-MR חשוב בוויסות נוזלים, אלקטרוליטים ושינויים המודינמיים, בעיקר דרך קישור להורמון אלדוסטרון. במחלות לב וכליה, כגון בחולים עם סוכרת מסוג 2 ומחלת כליה כרונית יש הפעלת יתר פתופיזיולוגית של MR. הפעלת יתר של ה-MR מגבירה תהליכי דלקת ופיברוזיס, המובילות לנזק משמעותי לאיברים השונים עד הגעה לאי ספיקה.

עיכוב תרופתי של MR נחשב לטיפול יעיל אשר מפחית את תהליכי הדלקת והפיברוזיס ומגן על הלב והכליה.

במאה העשרים, 2 אנטגוניסטים סטרואידלים ל-MRי(MRA) פותחו. הראשון, ספירונולקטון, התגלה ב-1957. ה-MRA השני, אפלרנון, פותח ב-1987 כגרסה סלקטיבית יותר של ספירונולקטון. לאורך השנים פורסמו מחקרים רבים שהוכיחו את היעילות של תרופות אלו כטיפול נוסף בהורדת הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בקרב חולים עם אי ספיקת לב קשה וירידה בתפקוד ב-ejection fractionי(HFrEF). תרופות אלו הן חלק חשוב בטיפול בחולים אלו, אך השימוש בהם מוגבל בגלל תופעות לוואי, בעיקר היפרקלמיה, ובמיוחד בחולים בסיכון גבוה עם מחלת כליות כרונית משמעותית.

ישנם מעט נתונים ממחקרים קליניים על היעילות של תרופות אלו בעיכוב התקדמות מחלת כליות כרונית. תוספת של תרופות אלו לטיפול הסטנדרטי (שכולל מתן חוסמי RAAS) מאטה את קצב החמרת התפקוד הכלייתי, מקטינה אלבומינוריה ומשפרת את לחץ הדם הסיסטולי, אך מעלה פי 2 בסיכון להיפרקלמיה ואי ספיקת כליות חדה ופי 5 את הסיכון לגניקומסטיה.

הדור החדש של MRAs, non-steroidal MRAs, בעלי השפעה דומה לזו של MRAs סטרואידלים אך תופעות הלוואי שלהן פחותות במידה רבה. בארץ קיימת התרופה finerenoneי(Kerendia).

במחקרים קליניים שלב 3 על פינרנון בחולי סוכרת עם מחלת כליות כרונית נמצא כי התרופה יעילה בהפחתת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית וכלייתית במטופלים עם מחלת כליות כרונית בשלביה השונים.

הטיפול בפינרנון נכנס לסל השירותים ב-2023 למטופלים עם סוכרת סוג 2 ומחלת כליות כרונית שלב 3 ו-4 עם אלבומינוריה (6, 7).

לסיכום, מחלת כליות כרונית ומחלה קרדיווסקולרית שלובות זו בזו ומשפיעות אחת על השניה. בשנים האחרונות החל שימוש במעכבי SGLT2 ומעכבי MRA לא סטרואידלים. טיפולים אלו הוכחו כבעלי אפקט מגן על הכליה והלב. הם מפחיתים תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית וכלייתית גם במטופלי סוכרת וגם במטופלים ללא סוכרת והם יעילים גם במטופלים עם תפקוד כלייתי שמור וגם כאלו עם ירידה בתפקוד הכלייתי.

*לפני מתן מרשם יש לעיין בתנאי הרישום בישראל

ספרות:

1. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011). 2022 Apr;12(1):7-11.

2. Ryan DK, Banerjee D, Jouhra F. Management of Heart Failure in Patients with Chronic Kidney Disease. Eur Cardiol. 2022 Jul 26;17:e17.

3. Tiwary M, Milder TY, Stocker SL, Day RO, Greenfield JR. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor therapy: use in chronic kidney disease and adjunctive sodium restriction. Intern Med J. 2022 Oct;52(10):1666-1676.

4. Akiyama H, Nishimura A, Morita N, Yajima T. Evolution of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors from a glucose-lowering drug to a pivotal therapeutic agent for cardio-renal-metabolic syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 30;14:1111984. doi: 10.3389/fendo.2023.1111984. PMID: 36793276; PMCID: PMC9922689.

5. Rossing P, Caramori ML, Chan JCN, Heerspink HJL, Hurst C, Khunti K, Liew A, Michos ED, Navaneethan SD, Olowu WA, Sadusky T, Tandon N, Tuttle KR, Wanner C, Wilkens KG, Zoungas S, Craig JC, Tunnicliffe DJ, Tonelli MA, Cheung M, Earley A, de Boer IH. Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney Int. 2022 Nov;102(5):990-999.

6. Liu W, Yu S. Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist Eliciting Cardiorenal Protection Is a New Option for Patients with Chronic Kidney Disease. Kidney Dis (Basel). 2022 Nov 14;9(1):12-25.

7. Georgianos PI, Agarwal R. The Nonsteroidal Mineralocorticoid-Receptor-Antagonist Finerenone in Cardiorenal Medicine: A State-of-the-Art Review of the Literature. Am J Hypertens. 2023 Feb 24;36(3):135-143.