העלייה בשכיחות המחלות האלרגיות טרם הוסברה במלואה. יחד עם זאת ברור שהיסטמין, שהשפעותיו הפיזיולוגיות והפתולוגיות תוארו בתחילת המאה ה-20, הינו אחד ממתווכי האלרגיה המשמעותיים האחראי לביטויים האקוטי והכרוני של תסמיני אלרגיה טיפוסיים. חסימה של הרצפטור להיסטמין באמצעות תרופות אנטי היסטמיניות מאפשרת הקלה של התסמינים (1).

השימוש הקליני ב-H1 אנטי היסטמינים החל בשנות ה-40 עם כניסתם לשימוש של Anterganי(1942), Diphenhydramineי(1946), ו-Chlorpheniramineי(1949) (1). אנטי היסטמינים מהדור הראשון הוגדרו באמצעות הקשירה האפקטיבית לרצפטורים, ועל אף שתוך זמן קצר תועדו ותוארו בספרות השפעותיהם הבלתי רצויות על מערכת העצבים המרכזית, חלקם עדיין נמצאים בשימוש, בין היתר בתרופות הנמכרות ללא מרשם (OTC) ו/או בשילוב עם רכיבים פעילים אחרים.

התפתחות משמעותית חלה בשנות ה-80 עם הופעתם של אנטי היסטמינים מהדור השני כגון Fexofenadine, יCetirizine,יLoratadine. במקביל זוהו נוירונים במערכת העצבים המרכזית המכילים היסטמין. אנטי היסטמינים מהדור השני הוגדרו כ'לא סדטיביים' או 'לא סדטיביים יחסית', מכיוון שהם חודרים במידה פחותה יותר את מחסום הדם-מח (BBB), ובהשוואה לאנטיהיסטמינים מהדור הראשון הם בעלי השפעה מינימלית על מערכת העצבים המרכזית (2,3).

יחד עם זאת, קיימים הבדלים בין האנטיהיסטמינים מהדור החדש במידת החדירה למח ובמידת השפעתם על מערכת העצבים המרכזית. לכן גם בקבוצה זו של התרופות מהדור השני עלה הצורך בקביעת פרמטרים להגדרה של אנטי-היסטמין כ'לא סדטיבי'.

כיצד יש לבחון את ההשפעות הסדטיביות של אנטי היסטמינים?

בשנת 2003 פורסמו הנחיות CONGAי(The Consensus Group on New Generation Antihistamines), קבוצה שכונסה מטעם החברה הבריטית לאלרגיה ואימונולוגיה (BSACI). הנחיות אלו התייחסו למגוון פרמטרים שיש לבחון בהגדרת הדור החדש של האנטי-היסטמינים, בין היתר גם לקריטריונים להגדרת מולקולות האנטי-היסטמין כתרופות לא סדטיביות (2).

על פי הנחיות אלו, ניתן לסווג אנטי-היסטמין כ'לא-סדטיבי' על בסיס שלושה פרמטרים (2):

  1. היעדר תחושת ישנוניות סובייקטיבית
  2. אינו פוגע בתפקודים קוגניטיביים ופסיכומוטוריים אובייקטיבים: המבדקים שנמצאו כרגישים ביותר לבדיקת השפעות אנטי היסטמינים הם critical flicker fusion (CFF) task, choice reaction time (CRT), Digital Symbol Substitution Testי(DSST) ומבדקי נהיגה – בסימולטור ובמצב אמת.
  3. אינו חודר BBB במדידה באמצעות positron emission tomographyי(PET): בעוד שמבדקים קוגניטיביים נותנים אינפורמציה יחסית על ההבדלים בהשפעה הקוגניטיבית ביחס לפלסבו, מדידת באמצעות PET נותנת הערכה אבסולוטית של קישור לרצפטור להיסטמין מסוג H1 לאחר חדירת האנטי-היסטמין למח. על מנת לסווג אנטי היסטמין כלא סדטיבי, עליו להראות קשירה מקסימלית לעד 20% מהרצפטורים להיסטמין מסוג H1 במח (H1RO%). בתוך אותה קבוצה של אנטי-היסטמינים לא סדטיביים (קשירה פחות מ-20%) ניתן להבחין בתת קבוצה של מולקולות שאינן חוצות את ה-BBB ושקשירתן לרצפטורים במח היא אפסית, כמו פקסופנדין (טלפסט), אלו הוגדרו כ-“non-brain-penetrating antihistamines"י(4).

למולקולת הפקסופנדין שיירים הידרופיליים (-OH) ומשקל מולקולרי גבוה יחסית לאנטי-היסטמינים האחרים (4), מה שהופך אותו לבעל פוטנציאל נמוך לחצות את ה-BBB. בנוסף למאפיינים מולקולריים אלו, פקסופנדין הוא גם סובסטרט של P-glycoproteinי(Pgp), משאבת טרנספורט אקטיבי אשר מוציאה את הסובסטרטים שלה מהתא (3,4). משאבות ה-Pgp המצויות על ה-BBB, באופן אקטיבי מונעות פנטרציה של פקסופנדין למח. פקסופנדין נמצא כעומד בשלושת הקריטריונים שהוגדרו על ידי CONGA לאנטי היסטמין לא סדטיבי:

  1. תחושת ישנוניות/עירנות לאחר נטילת פקסופנדין הוערכה באופן סובייקטיבי על פי סקאלת Stanford Sleepiness Scaleי(SSS). פקסופנדין לא נבדל מפלסבו בהשפעתו על רמות הישנוניות המדווחת (5).
  2. במבדקים פסיכומוטוריים, שמדדו זמן תגובה ודיוק בתגובה, פקספונדין לא נבדל מפלסבו. זאת לעומת צטיריזין והידרוקסיזין (active placebo), אשר הובילו לירידה משמעותית בזמן ובדיוק בתגובה בהשוואה לפלסבו ולפקסופנדין (5).
  3. במחקר PET SCAN שבחן חדירה למח של פקסופנדין מול צטיריזין ומול פלסבו הודגם שלטלפסט חדירה אפסית למח (H1RO - 0.1%) שאינה נבדלת מפלסבו (5).

לסיכום, ניתן לומר כי לא כל האנטי-היסטמינים מהדור השני בעלי בטיחות זהה בכל הנוגע להשפעה על עירנות וריכוז, קיימים הבדלים בהשפעות הסדטיביות והשפעות אנטי-כולינרגיות בין המולקולות השייכות לקבוצה זו (4). פקסופנדין הינו אנטי היסטמין שעומד בקריטריונים להגדרת אנטי היסטמין כלא סדטיבי, קשירתו לרצפטורים להיסטמין במח הינה אפסית, בדומה לפלסבו (5), והוא אף אושר על ידי מנהל התעופה הפדרלי האמריקאי לשימוש בטייסים (6).

References:

1. Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;128(6):1139-1150.

2. Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, Taglialatela M, Tharp M, Timmerman H, Yanai K; Consensus Group on New-Generation Antihistamines. Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin Exp Allergy. 2003 Sep;33(9):1305-24.

3. Church SD, Church MK. Pharmacology of antihistamines. World Allergy Organization Journal 2011;4,S22–S27.

4. Kawauchi H, Yanai K, Wang DY, Itahashi K, Okubo K. Antihistamines for Allergic Rhinitis Treatment from the Viewpoint of Nonsedative Properties. Int J Mol Sci. 2019 Jan 8;20(1).

5. Tashiro M, Sakurada Y, Iwabuchi K, Mochizuki H, Kato M, et al. Central effects of fexofenadine and cetirizine: measurement of psychomotor performance, subjective sleepiness, and brain histamine H1-receptor occupancy using 11C-doxepin positron emission tomography. J Clin Pharmacol. 2004;44(8):890 –900.

6. Federal Aviation Administration, Guide for Aviation Medical Examiners, viewed on August 9th, 2018