הטיפול במחלת האנגיואדמה התורשתית - Hereditary Angioedema- HAE - זכה לעדנה בעשורים האחרונים, בזכות פיענוח מנגנוני המחלה ותגליות פורצות דרך באבחנה ובטיפול [1]. המחלה תוארה לראשונה בשלהי המאה ה-19 על ידי היינריך קווינקה (Quincke) [2], אך חלפו כ-80 שנה עד שנמצא שסיבתה היא חסר בייצור אנזים מעכב סרין-פרוטאזות ((C1-INH, או מוטנט בלתי פעיל שלו [3]. לפני כ-20 שנה, בשנת 1998, בזכות טכנולוגיות מדידה חדישות, הוכח הגורם המרכזי לבצקת הוא המדיאטור הכימי ברדיקינין (Bradykinin) [4] והוברר תפקידה של מערכת המגע והקינינים (Contact-Kinin System) בשפעול האנזים קאליקריין וייצור ברדיקינין ברקמות [5]. מחקרים שנערכו בשני העשורים האחרונים מוכיחים שהפגם העיקרי בפתוגנזה של המחלה התורשתית (וככל הנראה גם בסוגים אחרים של אנגיואדמה...) הוא תפקוד לקוי של אנדותל כלי הדם.

המחלה מתאפיינת בהתקפים פתאומיים ובלתי צפויים, חוזרים וקשים של בצקת (נפיחות) באיברי גוף שונים. נוסף לנפיחות בגפיים, פנים ואיברי מין, החולים סובלים מהתקפי כאבי בטן קשים עקב בצקת של דופן המעי וחסימת מעיים. נפיחות של חלל הפה, הלשון והלוע עלולה להביא לחנק ומוות [6].

תכיפות ועוצמת תסמיני המחלה שונים מחולה אחד לשני, יש הסובלים מהתקפים תכופים ויומיומיים ויש שנהנים מתקופות ארוכות של הפוגה. ללא טיפול נאות התקפי הבצקת עלולים להמשך מספר ימים, לגרום לעיוותים במראה, כאבים והפרעות קשות בתפקוד. המחלה הגנטית היא כרונית ואין לה עדיין ריפוי דפיניטיבי, אך פיענוח המרכיבים הפלסמטיים והבנת הסיבות לחדירות-יתר של כלי הדם, הביאו לפיתוח של תרופות חדשות והפיחו תקוות חדשות בחולים במחלה כרונית זו.

שכיחות המחלה בישראל

בישראל זוהו עד כה כ-250 חולים (כ-90 משפחות) [7], ולכן שכיחות המחלה מוערכת ב- 1/36,000 (השכיחות הממוצעת בעולם היא: 1:50,000). התקפי הבצקת מופיעה באופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. האבחון נעשה לרוב עד שנות ה-20 לחיים בעקבות סיפור משפחתי, או התקפים אופיניים. בישראל מרבית המקרים מאובחנים עד גיל עשרים, אבל חוסר מודעות של הצוות הרפואי עלולה לגרום לאיחור באבחנה למשך שנים רבות [8]. איחור זה מוסבר בחלקו בכך שאצל רבע מהחולים אין סיפור משפחתי והם מהווים מוּטאציות חדשות (De-novo mutations) (תוארו כ-550 מוטציות בגן SERPING1). שני מקרי מוות שהתרחשו בישראל לאחרונה ממחישים את חשיבות ההדרכה הנכונה של החולים להכיר את סימני ההתקף ולהיעזר בתרופות החדישות.

התקפי אנגיואדמה המופיעים בגיל מבוגר (להבדיל מאורטיקריה-אנגיואדמה) נובעים גם הם ככל הנראה מהפרעות במנגנון יצירת ברדיקינין. התקפי בצקת באיזור הפה, הלשון והלוע מתרחשים אצל חולים המטופלים בחוסמי-ACE ובמידה פחותה גם על ידי ARB. בשנים האחרונות תוארו מספר תסמונות של אנגיואדמה עם C1-INH תקין, הקשורות במוטציות של מערכת הקרישה והפיברינוליזה (לדוגמה, מוטאציות ב-Factor 12, Plasminogen, Angiopoietin, Kininogen) [9]. התקפי אנגיואדמה מופיעים במקרים נדירים גם במחלות המטולוגיות כגון לימפומה.

התקדמות ניכרת באבחנה ובטיפול

המודעות למחלת האנגיואדמה גברה מאוד בשנים האחרונות והביאה להתקדמות ניכרת באבחנה ובטיפול. בשנים האחרונות התפרסמו קווים-מנחים לאבחנה וטיפול מטעם וועדות מקצועיות בינלאומיות [10] ומחקרים ומאמרים מדעיים מתפרסמים בספרות העולמית.

כאמור, הפרדיגמה של המחלה עוברת מהפכה בשני העשורים האחרונים. מחלה זו נחשבה בעבר כמחלת-חסר של המשלים (Complement), אך מחקרים חדשים מצביעים על כך שהייצור הבלתי מבוקר של Bradykinin נובע ממעגלים ביוכימיים הקשורים באופן הדוק במערכת הקרישה (ובפרט Factor XII- Hageman Factor) והפיברינוליזה (Plasminogen-Plasmin). פועל יוצא מכך הוא פיתוח תרופות חדשות המיועדות לחסימת מסלולי יצירת הברדיקינין וחסימת הקולטנים שלו בכלי- הדם (לדוגמה Firazyr- icatibant).

האנזים הפרוטיאוליטי Kallikrein הפך לאחרונה למוקד העניין בפיתוח תרופות חדשות. תכשירים המתמקדים במערכת זו כוללים את התכשיר הוותיק Eccalantide-Kalbitor (אושר בעבר אבל אינו משוווק בישראל), תכשירים חדשניים נמצאים בשלבי פיתוח (Oralstat, BCX7353) וטיפול ביולוגי בנוגדן מונוקלונלי המסוגל ל"טרגט" את האנזים לשם מניעה ארוכת טווח (Lanadelumab-Takhzyro). שכלול נוסף הוא הסבת תכשירי C1-INH מפלסמה אנושית או רקומביננטים, אשר ניתנו בעבר בעירוי לווריד, לפורמולה תת-עורית המאפשרת טיפול עצמי (SC Berinert- Haegarda). תכשירים אלה נמצאים בתהליכי רישום בישראל.

מחקרים חדשניים ופורצי דרך סייעו להכנסתן של תרופות חדשות ויעילות לטיפול באנגיואדמה. במרכז המחקר לאנגיואדמה ב"ברזילי" אנו מבצעים מחקרים בתרופות חדשות כחלק משיתוף פעולה בינלאומי. טיפול מניעתי חדש שנמצא בפיתוח הוא תרופות פומיות (בקפסולות) ולאחרונה התחלנו בניסוי בתכשיר ביולוגי חדשני הפועל על רכיבים מרכזיים במערכת הקרישה. כל אלה משתלבים במגמה הכללית של הפקת תרופות מניעה (פרופילקסיס) אשר ייתרו בעתיד את הצורך בטיפולי חירום.

בזכות הרחבת סל הבריאות אושרו בישראל בעשור האחרון 3 תכשירים ייעודיים לאנגיואדמה תורשתית, המסובסדים על ידי המדינה (לטיפול אקוטי בלבד). מגמה חדשה ובעייתית מנקודת השקפתי, היא הכנסת תכשירים גנריים במקום תרופות אתיות. המספר הקטן של החולים והניסיון המועט יחסית בטיפול במחלות נדירות מחייב לדעתי נקיטת זהירות בשיקולי עלות-תועלת ברפואה.

אנגיואדמה היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאד על המטופל ומשפחתו. לאופי הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים יש השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמשפחה. במרכז האנגיואדמה של "ברזילי" אנו מעניקים לחולי אנגיואדמה תמיכה מלאה 24/7 - כלומר קשר רצוף עם צוות מקצועי, הדרכה לטיפול עצמי ועזרה במימוש זכויות במערכת הבריאות.

כ-15 שנה לאחר הפריחה המחודשת בהבנת המחלה ופיתוח תרופות חדשות, איכות חייהם של החולים של חולי האנגיואדמה בישראל משתפרת ונמנע מהם סבל מתמשך וסכנת מוות. 

ספרות:

  1. Reshef A, Kidon, M, Leibovich I. The story of angioedema: from Quincke to bradykinin. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2016; 51(2): 121-139
  2. Quincke H. Uber akutes umschriebenes Hautoedem. Monatscheften fur Prakticum Dermatologie 1882; 1:160-169.
  3. Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C’1-esterase. American Journal of Medicine 1963; 35: 37-44.
  4. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, et al. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1998; 351: 1693-1766
  5. Kaplan AP, Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunology and Allergy Clinics of North America 2017; 37(3): 513-525.
  6. Zuraw BL, & Christiansen SC. HAE: pathophysiology and underlying mechanisms. Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 51(2), 216-229.
  7. Leibovich-Nassi, I., Reshef, A., Somech, R., Golander, H. (2017). A survey of hereditary angioedema in Israel. Allergy, Asthma and Clinical Immunology 2016; 13 (Suppl 2): 34.
  8. Toubi E, Kivity S, Graif Y, Reshef A, et al. Icatibant Outcome Survey in Patients with Hereditary Angioedema: Experience in Israel Compared with Other Countries. Israel Medical Association Journal 2018; 20: 227-232.
  9. Zuraw BL. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: Four types and counting. J Allergy Clinical Immunology 2018; 141(3): 884-885.
  10. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, Aygören-Pürsün E, Betschel S, Bork K., Bowen T & al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema- The 2017 revision and update. Allergy 2018; 73(8): 1575-1596.