ומה הסיכון למומים מולדים עם טיפול בסטימולנטים להפרעת קשב (ADHD) אצל נשים בהיריון או בגיל הפוריות

Association between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study from the International Pregnancy Safety Study Consortium. Krista F. Huybrechts,  Pharmacoepidemiology Medicine, Brigham Hospital, Boston, MA. JAMA Psychiatry DECEMBER 13, 2017

נוכח השימוש הולך וגובר מאד של תרופות ממריצות במהלך הריון ובקרב נשים בגיל פוריות שעשויות להיכנס להריון לא מתוכנן (בשוגג), יש צורך להבין טוב יותר את בטיחות הסטימולנטים. לפיכך, נערך מחקר לבדיקת הקשר הפוטנציאלי בין חשיפה בשליש הראשון לתרופות ממריצות לבין מומים מולדים בולטים, כמו גם המומים הנפוצים ביותר שהם מומים מולדים בלב. מטרת המחקר לבחון את הסיכון למומים מולדים כלליים בולטים ומומים לבביים, הקשורים לחשיפה תוך- רחמית לתרופות ממריצות. 

הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) זו הפרעה נוירו-התפתחותית מאופיינת בחוסר תשומת לב היפראקטיביות ואימפולסיביות, עם השפעות שליליות לתפקוד משפחתי,חברתי, אקדמי, ותעסוקתי. ADHD זוהתה בעבר כהפרעת ילדות אולם כיום נוכחים ש ADHD מתמידה וממשיכה לבגרות או עשויה להתחיל בבגרות.

ידוע כיום כי השכיחות הבין-לאומית של ADHD היא כ-3% בילדים, 5% במתבגרים, ו-5% במבוגרים. (אלה הנתונים העדכניים לשכיחות ADHD בעולם לשנת 2017, ובארץ השכיחות גבוהה הרבה יותר, לכן הזויים אלה הטוענים שבארץ שכיחות ADHD בממוצע העולמי.

אמפטמינים ומתילפנידאט הן תרופות קו ראשון לטיפול ב-ADHD. בשנים אחרונות גדל משמעותית השימוש בתרופות אלו בקרב מבוגרים, כולל נשים בגיל פריון , וגדלה החשיפה לתרופות אלה במהלך הריון. נתונים לגבי בטיחות תרופות ממריצות בתחילת ההריון (שליש הראשון) מוגבלים. מחקרים בבעלי חיים מראים כי אמפטמינים במינונים גבוהים מאוד עשויים להגביר סיכון למומים לב ולמומים אחרים. מחקרים בבני אדם לא מצאו בדרך כלל סיכון מוגבר למומים כאשר תרופות אלה נלקחות לשימוש רפואי, אם כי הנתונים מוגבלים. מינון גבוה של מתילפנידאט נקשר עם מומים מסוימים, רוב מחקרים בבעלי חיים במינונים רלוונטיים לא מצביעים על אפקט ביולוגי טרה-טוגני; הנתונים המקבילים בבני אדם הם דלילים וסותרים.

שני מחקרים עוקבים שנערכו לאחרונה (פחות מ- 250 הריונות כל אחד) לא הצליחו לזהות קשר בין שימוש במתילפנידאט בתחילת הריון לבין מומים לבביים, ואילו מחקר אחר מצא עלייה, למרות שהאומדן לא מדויק.
המחקר כלל קבוצה של 1.813.894 הריונות באוכלוסיית Medicaid בארה"ב (2003-2013) המכסים קרוב ל-50% של הריונות בארצות הברית , וקבוצה שניה של 2.560.069 הריונות מחמש מדינות סקנדינביה (דנמרק, פינלנד, איסלנד, נורבגיה ושוודיה) שהסתיימו בלידות חי שמכסים כמעט את כל ההריונות שמקורן בלידות חי או בלידות מתים בארצות אלו.

נאמדו הסיכונים הקשורים ביסודם להפרעות פסיכיאטריות. אומדני הסיכון היחסיים לנתונים מארה"ב ומסקנדינביה נאספו באמצעות גישה מתמטית אנליטית קבועה. המחקר נערך מ-1 ביולי 2015, ל-31 במרץ 2017.

הממצאים מעידים על סיכון מוגבר קטן למומים לבביים שקשור למתילפנידאט; לא נמצאה עלייה בסיכון למומי לב בשימוש עם אמפטמינים. לא מתילפנידאט ולא אמפטמינים היו קשורים עם סיכון מוגבר למומים בולטים אחרים. משמעות המחקר לספק מידע חיוני כשנשקלים סיכונים ויתרונות לאסטרטגית טיפול בהפרעת קשב וריכוז אצל נשים בגיל פוריות ובמהלך שליש ראשון בהיריון.

תוצאות המחקר בקבוצת ארה"ב מתוך 1.813.894 הריונות שהוערכו, 35.0 לכל 1000 תינוקות שלא נחשפו לממריצים אובחנו כבעלי מומים מולדים, לעומת 45.9 ל- 1,000תינוקות של אימהות בהריון שקיבלו מתילפנידאט, ו- 45.4 שקיבלו אמפטמינים. באשר למומים מולדים לבביים, הסיכונים היו 12.7 , 18.8 ו- 15.4 ל- 1,000 תינוקות, בהתאמה. הסיכון היחסי המתואם עבור מתילפנידאט היה 1.11 עבור כל מום ו- 1.28 עבור מומים לבביים. לא נצפו סיכונים מוגברים לאמפטמינים: 1.05 עבור כלל המומים ו- 0.66 עבור מומים לבביים. ניתוח ממצאי המחקר מנתוני מדינות סקנדינביה הכוללים 2.560.069 הריונות בטיפול עם מתילפנידאט הניב סיכון יחסי של 1.28 למומים לבביים, ואומדן משולב של 1.28. ממצאים אלו מצביעים על עלייה קטנה בסיכון למומים לבביים הקשורים בחשיפה תוך רחמית למתילפנידאט, אבל לא לאמפטמינים. מידע זה חשוב כאשר שוקלים את הסיכונים והיתרונות של אסטרטגיות טיפול להפרעות קשב וריכוז/היפראקטיביות בנשים במהלך הריונן ובגיל הפריון.

בקבוצות כלל-ארציות של 1.813.894 נשים בהריון המבוטחים במדיקאיד שילדו בארצות הברית, נמצאה שכיחות מוגברת של 28% של מומים לבביים לאחר חשיפה למתילפנידאט בשליש ראשון של ההיריון. ניתוח הנתונים בקרב קבוצה של 2.560.069 נשים שילדו במדינות סקנדינביה, העלייה ב-RR נותרה ברמת 28% על סמך הנתונים שנאספו. מומי לב קורים אצל 10 תינוקות לכל 1000 לידות, ואילו נשים שקיבלו מתילפנידאט במהלך שליש הראשון של ההריון הגידול היה של 3 תינוקות נוספים שנולדו עם מומים מולדים לכל 1000. לא נצפה קשר,לשימוש במתילפנידאט לכלל המומים המולדים, ולא לשימוש באמפטמינים ביחס לכלל מומים מולדים או למומים לבביים. המחקר מרחיב את בסיס הראיות באשר לבטיחות שימוש במתילפנידאט בהיריון לפי תוצאות של 2,072 הריונות שנחשפו לתרופה זו במהלך שליש ראשון בקבוצת מחקר ראשית של Medicaid, ו-1,402 בקבוצת סקנדינביה מאתרים עלייה קטנה בסיכון למומים לבביים. למחקר זה יש מספר עוצמות, כולל שימוש בנתונים שנאספו באופן פרוספקטיבי מ- 6 מדינות, עם בדיקה של החשיפה והתוצאה, וללא סיכון להטיה. העובדה שלא נמצא סיכון מוגבר למומים אצל תינוקות שנחשפו לאמפטמינים, טוענת כנגד הטיה ניטורית משמעותית. 

לאור שעור גבוה של הריונות לא מתוכננים אצל נשים צעירות,וחשיפה מקרית לממריצים בתחילת הריון. הממצאים מצביעים שעלול להיות גידול קטן של סיכון למומים לבביים הקשורים בחשיפה תוך רחמית למתילפנידאט. הסיכון המוחלט קטן, אולם יש ראיות לסיכון מסוים, לכן חשוב לשקול הסיכונים האפשריים והיתרונות באסטרטגית טיפול שונות ל-ADHD בנשים בהריון וצעירות בגיל פריון. נשים עם ADHD קל-בינוני מסוגלות לוותר על טיפול במהלך הריון כדי לתפקד היטב. עם זאת, אם הסימפטומים קשים שפוגעים משמעותית בתפקוד יומיומי, אפשר לשקול המשך טיפול תרופתי בהריון שעשוי להיות חיוני/הכרחי.

כך אני נוהג במרפאתי, ונוכח שמרבית הנשים יכולות לעשות הפסקה בטיפול בסטימולנטים ללא בעיות, בתקופת ההיריון ובהנקה גם. כבר לפני שנים הבעתי עמדתי נחרצת זו שהיתה שנויה במחלוקת, באתרי ובדיונים רפואיים.
תגובת המערכת שהמחקר שופך אור לסיכונים של מתילפנידאט ואמפטמין בהריון (מאמר מערכת של ד"ר ויליאם קופר שפורסם בכתב עת של Jama psychiatry). השימוש בתרופות ממריצות Methylphenidate ו Amphetamines לטיפול הפרעות קשב והיפראקטיביות גדל באוכלוסייה הכללית. חשיפה לתרופות במהלך הריון גדל גם הוא בשנים האחרונות. כמו בתרופות מרשם רבות, מעט ידוע על השפעות תרופות ממריצות על תוצאות הריון והשלכותיהן על העובר. לימוד על שימוש תרופות מרשם בהריון מאתגר, לגישות חדשניות להערכת סיכוני תרופות מרשם בהריון, וכדי לספק מידע לרופאים שרושמים תרופות ובילחוד לנשים שלוקחות אותן.

במחקר הנוכחי (דצמבר 2017) בכתב עת לפסיכיאטריה של JAMA, החוקרים נקטו בגישה חדשנית במחקר שכלל נתונים מ-6 מדינות כדי להעריך סיכונים ספציפיים של מומים לבביים אצל תינוקות שנולדו לנשים שלקחו במתילפנידאט או באמפטמינים, בארה"ב וב-5 מדינות סקנדינביה (דנמרק , פינלנד, איסלנד, נורבגיה ושוודיה). באנליזה הראשונה, שכללה את הנשים מארה"ב, השתמשו בנתונים משלימים של אנליזה אנליטית של Medicaid כדי לזהות הריונות עם חשיפות לתרופות ולתוצאותיהן. במחקר אימות למתן תוקף, הממצאים מניתוח הראשוני שוכפלו והושוו לנתונים מ- 5 מדינות סקנדינביה באמצעות פרוטוקול זהה לניתוח ראשוני. בניתוח המאוחד, המחקר מצא עלייה של 28% במומי לב לתינוקות שנולדו לאימהות שנטלו מתילפנידאט במהלך הריונן; לא נצפתה עלייה במומי לב הקשורים לחשיפה לאמפטמינים, ולא נצפתה עליה בכלל המומים המולדים בשתי התרופות. מגבלות מחקר זה, אפשרות לסיווג שגוי של החשיפה ולערבוב לא-מדוד, דבר שעלול להטות את הממצאים. עם זאת, החוקרים ביצעו מספר ניתוחי רגישות, שהראו ממצאים דומים לניתוח הראשון, דבר המצביע על כך שמידת ההטיה של כל אחת מהמגבלות עשויה להיות נמוכה.
מחקר זה מופיע בהקשר של התעניינות גוברת בשימוש בנתונים גדולים כדי להעריך את בטיחות תרופות המרשם. סוכנויות רגולטוריות לסמים באיחוד האירופי ובארה"ב חקרו את ההזדמנויות והאתגרים הייחודיים במחקרים עם שימוש בנתונים גדולים. לחשיפות לא שכיחות ותוצאות נדירות, הכוח הסטטיסטי לעתים קרובות חסר בתוצאות מחקרים, אפילו באמצעות נתונים גדולים, (כגון נתונים שנאספו ע"י שרותי בריאות גדולים). מספר גישות, כמו תכנית Sentinel, משלבות נתונים ממאגרי מידע של שרותי בריאות רבים באמצעות מודל נתונים משותף ותכנית אנליטית משותפת. גישות אחרות כוללות יצירת פרוטוקול משותף והפצת הפרוטוקול לבעלי הנתונים השונים ליישום מקומי . מחקר זה הוא הפרסום הראשון של בטיחות הריון בינלאומית, שיתוף פעולה בין קבוצות מחקר במדינות רבות עם גישה למסדי נתונים רפואיים. החוקרים אפשרו לנתוני המשתמשים לקבל החלטות בנוגע ליישום פרוטוקול בהתבסס על מקור הנתונים שלהם ומאפייניו. לדוגמה, ההגדרות של שליש הראשון השתנו מעט לפי מקורות הנתונים (כלומר, 90 ימים במחקר בארה"ב לעומת 97 ימים במחקר של 5 מדינות סקנדינביה). צוות מחקר בינלאומי לבטיחות הריון תכנן בכוונה תחילה את המחקר עם תכונות אלו.

מדוע ממצאי מחקר זה חשובים? התרופות לטיפול בהפרעות קשב משמשות נשים רבות בגיל פוריות, וגם נשים הרות. היות וכמעט מחצית הריונות לא מתוכננים, נשים עלולות לקחת תרופות ולהיכנס להריון ללא שתהיינה מודעות לסיכונים הכרוכים בזה. לכן, חשוב  לספק מידע לנשים שנוטלות תרופות, כשהן בהריון או עשויות להרות. בקליניקה רושמים לאישה בהריון תרופות שונות שייתכן וניתן להימנע מהן זמנית, לכן מידע על סיכונים חשוב במיוחד כהנחיות לקבלת החלטות. גישת החוקרים במחקר, שבה ממצאים שנמצאו באוכלוסייה אחת שוכפלו לאוכלוסייה שנייה עם אותו תכנון מחקרי, מונע את הדאגה המופיעה כאשר מחקרים מבוצעים ברצף עם תוצאות סותרות.