"זו לעולם לא תהיה תרופה לסוכרת" - כך כנראה נאמר על ידי מנהלים בכירים בחלק מחברות התרופות המובילות כאשר בתחילת שנות ה-2000 הם שמעו על רעיון לפתח נגזרת של פלוריזין (חומר שהופק במקור מקליפת עץ התפוח וגורם להשתנת סוכר) כתרופה לסוכרת. לגרום לגלוקוזוריה בחולי סוכרת החשופים גם כך לפגיעה כלייתית? מי ידע אז את מה שנגלה כעבור מספר שנים. אבל כמאמר הקומיקאית קרי סנו - "המדע הוא הסירוב להאמין על בסיס תקווה", והמחקר הקליני לימד אותנו שיעור בענווה בתחום הזה.

תרופות ממשפחת מעכבי ה-SGLT2 ובהן פורסיגה (דפהגליפלוזין) וג'רדיאנס (אמפגליפלוזין) נכנסו לשוק כתרופות להורדת סוכר [1-7]. טיפול בתרופות אלו גורם לגלוקוזוריה משמעותית ועלייה קלה בקריאטינין. מבחינה קלינית, הטיפול בהן כרוך בהורדת סוכר, הורדה קלה במשקל ובלחץ הדם ועלייה בסיכון לזיהום פטרייתי באיברי המין. פרט לכך הן הסתמנו כבר בהתחלה כתרופות בטוחות במרבית החולים. כחלק מדרישות ה-FDA לפיתוח תרופות להורדת סוכר - בכל התרופות ממשפחת מעכבי ה-SGLT2 בוצעו מחקרים גדולים להוכחת בטיחות קרדיווסקולרית, שהוכיחו, בנוסף להפחתת סיכון קרדיווסקולרי, גם הגנה מפני נפרופתיה.

נפרופתיה סוכרתית הינה אחד הסיבוכים הקשים ביותר של מחלת הסוכרת. בכל יממה בארה"ב כ-133 מטופלים סוכרתיים נזקקים לתחילת טיפול בדיאליזה [8]. למרות התקדמות משמעותית בהורדת הסיכון לסיבוכים אחרים בסוכרת, כמו אירועים לבביים או שבץ מוחי, לא חלה כל ירידה בשיעור המטופלים הסוכרתיים הסובלים מאי ספיקת כליה סופנית בין 1990 ל-2010 [9]. יתרה מכך, נפרופתיה סוכרתית מהווה גורם סיכון משמעותי למחלה קרדיווסקולרית ואי ספיקת לב בחולי סוכרת [10]. בעבר תוארה הנפרופתיה הסוכרתית הקלאסית כתהליך שמתחיל במיקרואלבומינוריה (הפרשת יותר מ-30 מ"ג/גרם אלבומין/קראטינין בשתן) ומתקדם דרך מאקרואלבומינוריה (הפרשת יותר מ-300 מג'/גרם אלבומין/קראטינין בשתן) לאי ספיקת כליה. כיום אנו יודעים שהתהליך יכול להתקדם בצורה הקלאסית אך גם ישירות לאי ספיקת כליה עם או בלי אלבומינוריה לפני כן [11]. נפרופתיה סוכרתית קיימת בכ-58% מהמטופלים הסוכרתיים כאשר כוללים מטופלים עם תפקוד כלייתי (estimated glomerular filtration rate EGFR) נמוך מ-60 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) ומטופלים עם הפרשת אלבומין/קראטינין מעל 30 מ"ג/גרם [12].

טיפול להורדת סוכר בדרך כלל כרוך בהגנה כלייתית המתבטאת בעיקר בהורדת הפרשת האלבומין בשתן ובמניעת הופעת מאקרואלבומינוריה חדשה [14]. בניגוד לכך, במחקר ה-EMPA-REG ובמחקר ה-CANVAS שהתפרסם מעט אחריו נצפו הן ירידה באלבומינוריה והן ירידה בצורך בדיאליזה ואירועים של הכפלת רמת הקראטינין בדם [15, 16].  בנוסף לכך, במחקר ה-EMPA-REG נצפתה גם שכיחות נמוכה יותר של אי ספיקת כליה ופגיעה חריפה בכליה (acute renal failure & acute kidney injury)י[16]. כאשר משווים את ההשפעה של אמפגליפלוזין במחקר EMPA-REG על מדדי נפרופתיה סוכרתית לזו שנצפתה עם מעכבי ה-ACE, אירבסרטן או לוסרטן, במחקרי ה-IDNT וה-RENAAL, נראה שהאפקט של תכשיר המעכב SGLT-2 במניעת הכפלת קראטינין בסרום, אי ספיקת כליה סופנית ותמותה גדול יותר [16-18].

תוצאות אלו הובילו לשינוי במחקר הקרדיווסקולרי הגדול שבוצע באותו זמן בדפהגליפלוזין (פורסיגה) - מחקר ה-DECLARE.י[19] מחקר זה, הגדול מסוגו בתרופות ממשפחת מעכבי ה-SGLT-2, כלל כ-17,160 מטופלים סוכרתיים, בהם כ-60% ללא מחלה קרדיווסקולרית קודמת, אלא עם גורמי סיכון קרדיווסקולרים בלבד. תנאי הכניסה למחקר כללו גם EGFR מעל 60 מ"ל /דקה (1.73מטר מרובע), (בהשוואה ל-EGFR מעל 30 במחקר ה-EMPA-REG). השינוי בוצע בתוצא העיקרי. בנוסף לבטיחות קרדיווסקולרית, הוגדר תוצא ראשוני של הגנה מפני אשפוזים בשל אי ספיקת לב ותמותה לבבית ותוצא שניוני של פגיעה כלייתית (כולל ירידה מתמדת של מעל 40% ב-EGFR לערכים נמוכים מ-40 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע), אי ספיקת כליה סופנית ותמותה ממחלת כליה או תמותה לבבית [20]. בשל קריטריוני ההכללה, מחקר ה-DECLARE כלל אוכלוסיה שונה מאד מזו שנכללה במחקר ה-EMPA-REG. ב-DECLARE, רק כ-40% מהמטופלים סבלו ממחלה קרדיווסקולרית קודמת ורק ל-7.4% נמדד EGFR נמוך מ-60 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) בכניסה למחקר. בעוד ה-EGFR הממוצע במחקר ה-EMPA-REG היה 74 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע), במחקר ה-DECLARE הוא היה 85.2 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) [21].

גם במחקר ה-DECLARE נצפתה הגנה כלייתית משמעותית. על אף שהחולים במחקר זה היו בריאים יותר, נצפו ירידות משמעותית בתוצאים. הטיפול בדפהגליפלוזין הוביל לירידה מובהקת של 24% בתוצא השניוני של פגיעה כלייתית [19].

במטה אנליזה של שלושת מחקרי ה-CVOT עם תכשיר מעכבי SGLT-2 שפורסמה במקביל לפרסום תוצאות המחקר ניתן לראות הגנה כלייתית מובהקת בשימוש במעכבי SGLT-2 הן במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין (EGFR גדול מ-90 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע), הן במטופלים עם תפקוד כלייתי בין 60-90 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) והן במטופלים עם תפקוד כלייתי נמוך מ-60 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע). עוצמת ההשפעה נראית גדולה יותר במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין [22].

את ההוכחה הסופית לחשיבותם של מעכבי ה-SGLT-2 בהגנה מפני נפרופתיה סוכרתית סיפק מחקר ה-CREDENCEי- Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluationי[23]. מחקר זה כלל חולי סוכרת הסובלים משילוב של EGFR בין 90-30 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) ואלבומינוריה בין 300 ל-5,000 מ"ג/גרם קראטינין הנוטלים טיפול במעכבי ACE או ARB. החולים טופלו בקנהגליפלוזין 100 מ"ג או פלצבו. המחקר כלל אוכלוסייה שונה מאד מבחינת עוצמת הפגיעה הכלייתית בהשוואה לשלושת המחקרים שתוארו לעיל. ה-EGFR הממוצע במחקר ה-CREDENCE היה 56 מ"ל/דקה (1.73 מטר מרובע) ורמת האלבומינוריה הממוצעת היתה 927 מ"ג/גרם (בהשוואה לערכים נמוכים מ-20 בשאר המחקרים). מחקר ה-CREDENCE החל בשנת 2014, כאשר החולה האחרון גויס למחקר בשנת 2017. בשנת 2018 בוצעה הערכת אמצע (INTERIM ANALYSIS) מתוכננת. בעקבות זאת הופסק המחקר בשל יעילות. במהלך המחקר הטיפול בתכשיר מעכב SGLT-2 הוביל לירידה של 30% בתוצא משולב של החמרה כלייתית (שכלל אסיפיקת כליה סופנית, הכפלה של הקראטינין בדם ותמותה כלייתית או לבבית). ההשפעה היתה מובהקת גם על כל תוצא בנפרד [22].

המנגנון שבו תכשירים מעכבי SGLT-2 מונעים את הדרדרות הנפרופתיה הסוכרתית אינו ידוע, אך קיימות השערות בנושא. התאוריה הרווחת כיום גורסת שעיכוב תעלות ה-SGLT2 בכליה מוביל להגעת כמות גדולה יותר של נתרן למקולה דנסה שמובילה להתכווצות העורקיק האׇפרנטי המוביל דם לגלומרולוס. מכאן שהלחץ התוך גלומרולרי יורד ומוביל לירידה בפגיעה הסוכרתית הקשורה בהיפרפליטרציה ולחצים תוך גלומרולרים מוגברים [23]. מנגנון פעולה זה מזכיר במעט את פעולת מעכבי ה-ACE או ARB, הגורמים לירידת הלחץ התוך גלומרולרי תוך הרחבת העורקיק המוליך דם אל מחוץ לגלומרולוס. תאוריה זו מסבירה מדוע תכשירים מעכבי SGLT-2 מעלים במעט את הקראטינין בדם (ירידה בסינון הגלומרולרי היא משנית לירידת לחץ בגלומרולוס, השפעה דומה לזו הניצפת בתחילת טיפול במעכבי ACE או ARB), מדוע הם יעילים בשילוב עם מעכבי ACE או ARB ומדוע הם יעילים גם בכליות פגועות מאד (ההשפעה היא מקומית ברמת הנפרונים המתפקדים).

לסיכום, לפני שבוע התבשרנו שסל התרופות הורחב – וחולי סוכרת הסובלים מפגיעה כלייתית יוכלו לקבל טיפול במעכבי SGLT2 במסגרת הסל, גם ללא מחלת לב מוכחת. זהו צעד משמעותי בהנגשת טיפול זה לחולים רבים יותר. הסל מכיר בכך שתכשירי ה-SGLT-2 הוכיחו יעילות מעבר להורדת סוכר בלבד וכעת הן תרופות המשנות את מהלך המחלה בסוכרת (DISEASES MODIFYING). מעבר לערכן הרב בהורדת סוכר, הן מונעות או מפחיתות סיכון לפגיעה לבבית ונפרופתיה סוכרתית. ההשפעה הזאת קיימת בכל שלבי המחלה – הן בחולים עם סיבוכים משמעותיים והן בחולים עם גורמי סיכון מועטים וללא סיבוכים. איגודים מקצועיים בינלאומיים שינו לאחרונה את קווי ההנחיה בכדי לכלול תכשירים מעכבי SGLT-2 כבר בקו הראשון בטיפול בחולה הסוכרתי הסובל מפגיעה לבבית או כלייתית [26]. לדעתי, ההוכחה המדעית תומכת בכך שנכלול את התכשירים הללו כאפשרות הטיפול הראשונה בכל החולים הסוכרתיים - גם באלו ללא סיבוכים וכבר בתחילת המחלה.

הסיפור המופלא של תכשירים מעכבי SGLT-2 לא תם. מחקרים רבים עדיין נערכים ושאלות רבות עד נותרו פתוחות. התוויות חדשות נבחנות לתרופות אלו – למשל הגנה מפני תמותה ותחלואה בחולים עם אי ספיקת לב – גם ללא סוכרת – כפי שנצפתה במחקר ה-DAPA-HF שפורסם לאחרונה [27]. מי היה מאמין שנגזרת של חומר שהופק מקליפת עץ התפוח ו"בסך הכל" גורמת להשתנת סוכר תשנה את הפרדיגמה הטיפולית בחולה הסוכרתי ותהפוך לאחת התרופות החשובות ביותר בטיפול במחלה הנפוצה בעולם ובמניעת סיבוכיה.

לפני מתן מרשם יש לעיין בעלון לרופא.

המידע הוגש בחסות חברת אסטרהזנקה.

מראי מקום: 

1. Vilsboll T, Ekholm E, Johnsson E, Dronamraju N, Jabbour S, Lind M. Dapagliflozin Plus Saxagliptin Add-on Therapy Compared With Insulin in Patients With Type 2 Diabetes Poorly Controlled by Metformin With or Without Sulfonylurea Therapy: A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2019;42(8):1464-72. doi: 10.2337/dc18-1988. PubMed PMID: 31167892.
2. Matthaei S, Catrinoiu D, Celinski A, Ekholm E, Cook W, Hirshberg B, et al. Randomized, Double-Blind Trial of Triple Therapy With Saxagliptin Add-on to Dapagliflozin Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):2018-24. doi: 10.2337/dc15-0811. PubMed PMID: 26324329.
3. Mathieu C, Ranetti AE, Li D, Ekholm E, Cook W, Hirshberg B, et al. Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial of Triple Therapy With Dapagliflozin Add-on to Saxagliptin Plus Metformin in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(11):2009-17. doi: 10.2337/dc15-0779. PubMed PMID: 26246458.
4. Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, Parikh S, Study G. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2014;37(3):740-50. doi: 10.2337/dc13-0467. PubMed PMID: 24144654.
5. DeFronzo RA, Lewin A, Patel S, Liu D, Kaste R, Woerle HJ, et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes Care. 2015;38(3):384-93. doi: 10.2337/dc14-2364. PubMed PMID: 25583754.
6. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055. PubMed PMID: 24929430.
7. Ferrannini E, Berk A, Hantel S, Pinnetti S, Hach T, Woerle HJ, et al. Long-term safety and efficacy of empagliflozin, sitagliptin, and metformin: an active-controlled, parallel-group, randomized, 78-week open-label extension study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(12):4015-21.
8. doi: 8.2337/dc13-0663. PubMed PMID: 24186878; PubMed Central PMCID: PMCPMC3836134
9. http://www.cdc.gov/diabetes.
10. Gregg EW, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related complications in the United States. N Engl J Med. 2014;371(3):286-7. doi: 10.1056/NEJMc1406009. PubMed PMID: 25014698.
11. Scirica BM, Mosenzon O, Bhatt DL, Udell JA, Steg PG, McGuire DK, et al. Cardiovascular Outcomes According to Urinary Albumin and Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Cardiovascular Risk: Observations From the SAVOR-TIMI 53 Trial. JAMA Cardiol. 2018;3(2):155-63. doi: 10.1001/jamacardio.2017.4228. PubMed PMID: 29214305; PubMed Central PMCID: PMCPMC6594440.
12. Porrini E, Ruggenenti P, Mogensen CE, Barlovic DP, Praga M, Cruzado JM, et al. Non-proteinuric pathways in loss of renal function in patients with type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(5):382-91. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00094-7. PubMed PMID: 25943757.
13. Parving HH, Lewis JB, Ravid M, Remuzzi G, Hunsicker LG, investigators D. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int. 2006;69(11):2057-63. doi: 10.1038/sj.ki.5000377. PubMed PMID: 16612330..
14. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE, Marx N, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(1):69-79. doi: 10.1001/jama.2018.18269. PubMed PMID: 30418475; PubMed Central PMCID: PMCPMC6583576.
15. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(9):691-704. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30141-4. PubMed PMID: 29937267.
16. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920. PubMed PMID: 27299675.
17. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-9. doi: 10.1056/NEJMoa011161. PubMed PMID: 11565518.
18. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-60. doi: 10.1056/NEJMoa011303. PubMed PMID: 11565517.
19. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. PubMed PMID: 30415602.
20. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. The design and rationale for the Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE)-TIMI 58 Trial. Am Heart J. 2018;200:83-9. doi: 10.1016/j.ahj.2018.01.012. PubMed PMID: 29898853.
21. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, Cahn A, Kato ET, Silverman MG, et al. DECLARE-TIMI 58: Participants' baseline characteristics. Diabetes Obes Metab. 2018;20(5):1102-10. doi: 10.1111/dom.13217. PubMed PMID: 29322605.
22. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;393(10166):31-9. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X. PubMed PMID: 30424892.
23. Jardine MJ, Mahaffey KW, Neal B, Agarwal R, Bakris GL, Brenner BM, et al. The Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) Study Rationale, Design, and Baseline Characteristics. Am J Nephrol. 2017;46(6):462-72. doi: 10.1159/000484633. PubMed PMID: 29253846; PubMed Central PMCID: PMCPMC5804835.
24. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744. PubMed PMID: 30990260.
25. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, Lee A, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014;129(5):587-97. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005081. PubMed PMID: 24334175.
26. American Diabetes A. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S98-S110. doi: 10.2337/dc20-S009. PubMed PMID: 31862752.
27. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. PubMed PMID: 31535829.

IL-0880 January 2020