שכיחות אי ספיקת (א"ס) כליות כרונית (CKD - chronic kidney disease) בעולם (וגם בישראל) נעה בין 10%-12%י2-3. מדובר במחלה פרוגרסיבית המובילה לתחלואה ותמותה משמעותית, כאשר ב-2017 נרשמו כ-1.2 מיליון מקרי תמותה בעולם כתוצאה מ-CKD ושכיחות המחלה, אשר גדלה במהלך 30 השנים האחרונות, צפויה להמשיך לעלות ולגרום לעליה משמעותית בנטל הקליני, הכלכלי ובאיכות החיים של החולים. שתי הסיבות העיקריות לא"ס כליות כרונית הינן סוכרת (40%-50%) ויתר לחץ דם4,5. מבין מדינות ה-OECD, מדינת ישראל כובשת את המקום הראשון באחוזי תמותה מסיבוכי סוכרת6.

סוכרת מסוג 2 הינה מחלה העיקרית כלל עולמית אשר גורמת לעליה משמעותית בתחלואה ותמותה בעיקר הקרדיווסקולרית1. מספר חולי הסוכרת ברחבי העולם צפוי לגדול מ-366 מיליון ב-2011 ל-552 מיליון ב-2030. יתרה מזאת, ~50% מהחולים הסוכרתיים לא מאוזנים (HbA1C >8%), לכן אנו עומדים מול מגפה עולמית עם כל המשתמע מזה.

מהו תפקוד הכליות במשק הסוכר: הכליה משחקת תפקיד מרכזי בהומאוסטסיס של סוכר בדם. ייצור גלוקוז בגוף מתרחש בעיקר בכבד (80%), ובכליה (10%-20%) דרך גלוקוניאוגנזה (Gluconeogenesis). בנוסף, הכליה אחראית על ספיגת כל הגלוקוז שעובר סינון פקיעתי במצב נורמלי ולבסוף תפקיד חשוב במטבוליזם של האינסולין ופירוקו.

באדם בריא, כמות הסוכר שעוברת סינון דרך פקעיות הכליה (Glomerular filtration) הינה 180 גרם ביממה. בסף כלייתי זה (Renal Threshold), המערכת מגיעה לרוויה ולא ניתן יותר לספוג את הגלוקוז העודף לדם ואז עודף הגלוקוז מופרש בשתן7,8. הגלוקוז שנספג בחזרה דרך האבוביות המקורבות (Proximal tubules) של הכליה לזרם הדם, מתווך ע"י שני נשאים משותפים של גלוקוז ונתרן: SGLT2 ו-SGLT1, בחלק הראשון המפותל (S1) ובחלק היורד (3S). 90% מהספיגה של הגלוקוז מתרחשת דרך נשאי ה-SGLT-2 שנמצא בשפע באבוביות המקורבות ורק 10% מכלל הגלוקוז נספג דרך ה-SGLT1 שנמצא בצפיפות נמוכה יותר (איור מס' 1).

איור מס. 1: מנגנון ספיגת גלוקוז באבובית המקורבת (Proximal tubule)

בחולי סוכרת, אצלם קיימת עלייה ברמות הגלוקוז בדם, יכולת ספיגת הגלוקוז דרך האבובית לדם עולה מ-180 ל-240 גרם ביממה בזכות העלייה המשנית בביטוי נשאי SGLT2+1 ב-36% ו-20% בהתאמה, וזאת על מנת לספוג בחזרה יותר סוכר9. יחד עם העלייה בספיגת הגלוקוז נראה גם עליה בספיגת של נתרן (מ-4% ל-14%) אשר מובילים להיפרגליקמיה ויתר לחץ דם (יל"ד)10.

העתיד כבר כאן: ב-2012 הושגה פריצת דרך בטיפול בסוכרת ע"י תרופות חדשות ממשפחת הפלורזין (Phlorizin) שהופק מקליפת עץ התפוח כבר בשנת 1835, שעיקר פעולתן היא הגברת הפרשת גלוקוז בשתן11, דהיינו על ידי עיכוב ספיגת גלוקוז מהאבובית המקורבת של הכליה. תהליך זה קורה בזכות עיכוב הנשאים SGLT2iי(Sodium Glucose co-Transporter 2 Inhibitors) בכליה, שבסופו של דבר גורם לאיזון הסוכרת.

נכון להיום, ישנן מספר תרופות שאושרו לשימוש ממשפחת מעכבי SGLT2: התרופה הראשונה שקבלה אישור מסוכנות התרופות האירופי (EMA) ושל המנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ב-2012, הייתה דאפהגליפלוזין, פורסיגה (Dapagliflozin-Forxiga).

האם היו לפורסיגה (דפהגליפלוזין) השפעות חיוביות נוספות חוץ מאיזון הסוכרת?

אכן כן, וזאת הייתה ההפתעה הגדולה! ההשפעות החיוביות של דפהגליפלוזין נצפו הן בחולים עם א"ס לב עם מקטע פליטה ירוד והן בקרב חולים עם א"ס כליות כרונית, ולמעשה נצפית הטבה משמעותית עם דפהגליפלוזין בספקטרום רחב מאוד של חולים קרדיו-מטבולים-כלייתיים.

  1. א"ס לב: מחקר DAPA-HF12 כלל 4,744 חולים סוכרתיים ולא סוכרתיים עם א"ס לב ומקטע פליטה ירוד של חדר שמאל (≤ 40%) אשר חולקו באקראי לטיפול בפורסיגה במינון 10 מ"ג פעם ביום או פלצבו, כאשר ניתן בנוסף לטיפול הסטנדרטי.

הטיפול בפורסיגה הפחית את הסיכון לתוצא העיקרי ב-26% באופן מובהק סטטיסטית. תוצא זה כלל את הזמן עד לתמותה קרדיווסקולרית, אשפוזים על רקע א"ס לב או החמרת א"ס לב (יחס סיכון של 0.74). השפעת הטיפול הייתה עקבית הן בחולים סוכרתיים (יחס סיכון של 0.75) והן בלא סוכרתיים (יחס סיכון של 0.73).

בנוסף, נצפו גם תוצאים מובהקים נוספים כגון הפחתה בסיכון להחמרה בא"ס לב ב-30% (יחס סיכון של 0.70), ירידה בהיקף האשפוזים בשל א"ס לב ב-30% (יחס סיכון של 0.70), ירידה של 18% בסיכון לתמותה קרדיווסקולרית (יחס סיכון של 0.82) ו-17% בסיכון לתמותה מכול סיבה (יחס סיכון של 0.83).

חשוב לציין ששכיחות תופעות הלוואי לא הייתה שונה בין שתי הקבוצות (היפוולמיה - איבוד נפח, א"ס כליות והיפוגליקמיה).

פורסיגה הינה ה SGLT2i היחיד שהראה הפחתה מובהקת בתמותה קרדיווסקולרית ומכל סיבה שהיא בחולי א"ס לב עם מקטע פליטה נמוך מ-40%.

  1. א"ס כליות כרונית: המחקר השני, 13DAPA-CKD, הינו מחקר כפל-סמיות, הראשון מסוגו ב-SGLT2i שממוקד בחולי כליות כקהל יעד מרכזי - עם ובלי חולי סוכרת. במחקר השתתפו 4,304 חולים עם מחלת כליות כרונית על רקע סוכרת (68%) או ללא סוכרת (32%) עם קצב פינוי גלומרולרי (eGFR) משוער בין 75-25 מ"ל/דקה/1.73 מ2 (דרגה 2-4) ואלבומינוריה בין 200-5000מ"ג/ג'. המשתתפים טופלו בפורסיגה במינון 10 מ"ג, או פלצבו (כתוספת לטיפול הסטנדרטי).

התוצא המשולב העיקרי היה החמרה בתפקוד הכלייתי, אשר כלל שילוב של ירידה של 50% לפחות ב eGFR, הגעה לא"ס כליות בשלב סופני ותמותה עקב מחלות קרדיווסקולריות או מחלת כליות. המחקר הופסק מוקדם מהצפוי (לאחר 2.4 שנים) בעקבות התוצאות המעודדות אלו: התוצא המשולב העיקרי הראה ירידה מובהקת של 39% (יחס סיכון של 0.61) ולא נמצא הבדל ביעילות ובמבהקות בין החולים עם או ללא סוכרת. מבחינת שכיחות תופעות הלוואי בין שתי הקבוצות לא היה הבדל בעל משמעות סטטיסטית.

תוצאים שניוניים ואקספולטורים:

  • תמותה מכל סיבה: פחתה משמעותית ב-31% בקבוצה שקבלה פורסיגה (יחס סיכון של 0.69). הירידה בתמותה מכל סיבה הייתה גבוהה יותר בחולים הלא סוכרתיים 48% בהשוואה לסוכרתיים 28%.
  • דאפהגליפלוזין הפחית את הסיכון לתמותה קרדיווסקולרית ואשפוזים על רקע א"ס לב ב-29% (יחס סיכון של 0.71).
  • שילוב של ירידה ב-50% לפחות ב-eGFR, הופעת א"ס כליות סופנית ותמותה מסיבה כלייתית פחתה ב-46% (יחס סיכון של 0.56).
  1. ירידה במשקל: לאור איבוד גלוקוז בשתן (כ-80 גרם~ ביממה), הפחתת רקמת השומן וירידה משמעותית במינוני האינסולין. נמדדה ירידה ממוצעת של 2.1 ק"ג במשקל הגוף בחולים סוכרתיים על טיפול של מטפורמין14.
  2. ירידה בערכי לחץ הדם הן הסיסטולי והן הדיאסטולי בכ-4-6 ו-1-2 ממ"כ בהתאמה משנית לאיבוד יתר של נתרן בשתן (Natriuresis)15.
  3. ירידה באלבומינוריה ~ ב-30%-40%.
  4. השפעה ישירה חיובית של פורסיגה על ייצור אריטרופיטין מהכליה ודיכוי של הפרשת הפסידין (Hepcidin) ובכך מתקן את האנמיה ממנה סובלים רוב החולים עם GFR מתחת ל-50 מ"ל/לדקה16. לאור זה פורסיגה לא רק מפחיתה את הצורך בשימוש באריטרופיטין אלא גם מפחיתה בהרבה את עלות הסל התרופתי הן למטופל והן לקופות החולים לאור המחיר הגבוה יחסית של  האריטרופיטין.
  5. להקדים תרופה למכה: פורסיגה שוב הוכיחה את עצמה, היחידה מבין משפחת תרופות מעכבי SGLT2i שהצליחה למנוע התפתחות סוכרת חדשה בחולים שהשתתפו במחקר DAPA-CKD+DAPA - HF. הפחתה של 33% (יחס סיכון של 0.67) (p=0.0040)17.
  6. פורסיגה הינה התרופה היחידה אשר לא גרמה לעליה ברמת הפוספור בדם, הורמון ה-PTH ושינוי בצפיפות העצם18.

מנגנוני פעולה של פורסיגה:

ההשפעה החיובית הקרדיורנלית של התרופה מאפשרת הטבה הן במסלולים הקשורים לאינסולין והן במסלולים נוספים:

  1. מנגנון תלוי-אינסולין (מטבולי): שיפור התנגודת לאינסולין, איזון ה-HbA1C (ירידה ב0.6%~) וירידה במשקל.
  2. מנגנון בלתי תלוי-אינסולין (המודינמי): ירידה בלחץ התוך פקיעתי ע"י הפעלת מנגנון משוב שלילי טובולו-גלומרולרי במקולה דנסא (Intraglomerular pressure due to activation of the Tubulo-glomerular feedback-TGF in the Macula Densa), שיפור הפרפוזיה הכלייתית, ירידה בערכי ל"ד ובאלבומינוריה, הפחתה בעקה החמצונית ב-60% (מפחית את הפעילות החריגה של NLRP3 אינפלמאזום בתוך התא) ועיכוב העלייה ברמות האנגיוטנסינוגן התוך כלייתי19-20, מוריד תמותה משנית לזיהומים ע"י חיזוק מע' החיסון21.
  1. מנגנון בלתי תלוי-אינסולין (מטבולי): המטבוליזם של תאי האפיתל של האבוביות המקורבות והקרדיומיוציטים בעל פרופיל מטבולי ייחודי, בהסתמך על חמצון חומצות שומן להפקת אנרגיה מה שהופך אותו לרגיש במיוחד למתח חמצן בחולים עם היפרגליקמיה. נוסף לתרומתה להגברת אספקת החמצן, הטיפול בפורסיגה מפחית באופן משמעותי את הסטרס המטבולי של תאי האפיתל והקרדיומיוציתים עקב הירידה בספיגת גלוקוז, נתרן וחלבון כך שיותר חמצן זמין.

יתרה מזאת, המרת ייצור אנרגיה-ATP מגלוקוז וחומצות שומן חופשיות (עם צריכת חמצן גובה) למטבוליזם של גופי קטון (עם צריכת חמצן נמוכה בהרבה) עקב שינוי ביחס אינסולין/ גלוקגון וכתוצאה מכך ירידה בהיפוקסיה התאית ושיפור בתפקוד המטיכונדריאלי (השערת המצע החסכוני)22-24.

הפרופיל הבטיחותי של התרופה:

  • הפרופיל הבטיחותי של פורסיגה בכול המחקרים הינו טוב מאוד. יש להדגיש שבמחקר ה-DAPA-CKD לא היו בקבוצה שקיבלה פורסיגה אירועים של קטואצידוזיס סוכרתית (Diabetic Ketoacidosis) והיו פחות אירועי היפוגליקמיה בזרוע של דפהלגיפלוזין.
  • תופעת לוואי שחשוב לשים לב אליה ושהייתה בעלת משמעות סטטיסטית בקבוצת הפורסיגה מול הפלצבו היא היפוולמיה 5.9% ו-4.2% בהתאמה - והיא התרחשה במיוחד בחולים שהיו מטופלים במשתנים. לכן, על מנת למנוע סיבוך זה יש להפסיק/ להפחית מינון של התרופות המשתנות לאחר ייעוץ עם הרופא המטפל וגם זמנית במצבים של מחלה חריפה עם סיכון להיפוולמיה כגון שלשולים או הקאות, מחלת חום ממושכת וכו' (Sick day rule).
  • תופעות לוואי אחרות: שברים, קטיעות, היפרקלמיה, אירועים כלייתיים שליליים היו ללא הבדל סטטיסטי בין זרוע דפהגליפלוזין לזרוע הביקורת.
  • 3-4 שבועות אחרי התחלת הטיפול בפורסיגה בחלק מהמטופלים10,25, ובדומה לשאר SGLT2i, מפתחים עליה קלה וחולפת ברמת הקריאטנין בדם/ ירידה בסינון קריאטנין (eGFR Slope) ~ 5 מ"ל/דקה/1.73 מ2, ובדומה למטופלים אשר מתחילים טיפול בחוסמי ACE או ARBs, דווקא בתת קבוצה זאת הם אלו שייהנו מטיפול זה לטווח הארוך26. במידה ויש אינדיקציה להפסקת הטיפול לגמרי, התפקוד הכלייתי חוזר לקדמתו תוך שבועיים10.
  • זיהומים בדרכי השתן (> 0.5%): דלקת בדרכי השתן, זיהום פטרייתי באיברי המין הם יותר שכיחים בסוכרתיים ויותר בנשים מאשר בגברים.

לאור היעילות המוכחת של תרופה זאת מעבר להורדת הסוכר, אם זה בחולים עם א"ס לב ומקטע פליטה ≤ 40%, סוכרתיים ולא סוכרתיים, וגם בחולים עם א"ס כליות כרונית מכל סיבה, ניתן לסכם שתרופה זאת שינתה את מהלך מחלות הלב, הסוכרת וא"ס כליות הכרונית באופן יוצא דופן (Disease Modifying Drugs). לאור זה ההנחיות לשימוש בתרופות אלו כבר כקו ראשון לטיפול במחלות כבר החלה.

הבשורה: לפני כמה שבועות התבשרנו שסל התרופות הורחב לגבי שימוש בתרופה זו במטופלים שסובלים מא"ס כליות כרונית לא על רקע סוכרת עם eGFR בין 25-75 מ"ל לדקה ומיקרואלבומינוריה ≥ 200 מג/ג. חשוב לציין שברגע שהמטופל התחיל טיפול בפורסיגה וה-eGFR שלו מעל -25 מ"ל/דקה/מ2, ניתן להמשיך בטיפול זה עד שמתחיל טיפול חליפי בדיאליזה.

References:

1. King H, et al. Global burden of diabetes, prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care, 1998, 21:1414-31.2.

2. Webster AC, et al. chronic kidney disease. Lancet 2017; 389: 1238-52.

3. Freeman, C., et al., Humanistic burden and economic impact of chronic kidney disease: a systematic literature review [version 1; peer review: 1 approved, 2 not approved]. 2019. 8(2142)

4. Gilbertson, E.L., et al., Burden of Care and Quality of Life Among Caregivers for Adults Receiving Maintenance Dialysis: A Systematic Review. Am J Kidney Dis, 2019. 73(3): p. 332-343.

5. Mills K.T, et al. A systematic analysis pf worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. Kidney Int. 2015, 88, 950-957.

6. Epidimiologic picture of diabetes in Israel. אניקה יפרח ואחרים. סוכרת בישראל - תמונת מצב, המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. 2015, פרק2.1, תרשים "8".

7. Tahrani AA, et al. SGLT inhibitors in the management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 1; 140-151.

8. Wright EM, et al. Active sugar transport in health and disease. J Inter Med 2007; 261: 32-43.

9. Komala MG, et al. Sodium glucose cotransporter 2 and the diabetic kidney. Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2013;22:113-9.

10. Heerspink HJ, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134(10):752–772.

11. Rosenwasser RF et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. Diabetes, 2013;6:453-67.

12. McMurray J, J, V, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008.

13. Heerspink Hiddo J.L. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 21;383(15):1436-1446.

14. Bolinder J. et al. Effects of Dapagliflozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012, 97, Issue 3, 1 March, pp 1020–1031.

15. Vallon V, et al. Effects of SGLTi on kidney and cardiovascular function. Annu.Rev.Physiol. 2020; 83, 1-26.

16.Ghanim H, et al. Dapagliflozin Suppresses Hepcidin and Increases Erythropoiesis. Clin Endocrinol Metab. 2020, Apr 1; 105 (4): pp: e1056-e1063.

17. Peter Rossing et al. Dapagliflozin and new-onset type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease or heart failure: pooled analysis of the DAPA-CKD and DAPA-HF trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jan;10(1):24-34.

18. Ljunggren O, et al. Dapagliflozin has no effect on markers of bone formation and resorption or bone mineral density in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus on metformin. Diabetes Obes Metab 14: 990–999, 2012.

19. Yaribeygi H. N. et al. Effects of antidiabetic drugs on NLRP3 inflammasome activity, with a focus on diabetic kidneys. Drug Discov Today, 2019, 24 (1), pp. 256-262.

20. Woods T.C, et al. Canagliflozin prevents intrarenal angiotensinogen augmentation and mitigates kidney injury and hypertension in mouse model of type 2 diabetes mellitus. Am J Nephrol, 2019, 49 (4), pp. 331-342.

21. 2 Miyachi Y, et al. A reduced M1-like/M2-like ratio of macrophages in healthy adipose tissue expansion during SGLT2 inhibition. Sci Rep, 2018, 8 (1), pp. 16113-16123.

22. Patel AB et al. DAPA-CKD: Significant Victory for CKD with or without Diabetes. Trends Endocrinol Metab. 2021 Jun;32(6):335-337.

23. D'Souza K, et al. Lipid metabolism and signaling in cardiac lipotoxicity. Biochim Biophys Acta 2016;1861:1513-24.

24. Charlotte C van Ruiten et al. Sodium glucose cotransporter-2 inhibitors protect the cardiorenal axis: Update on recent mechanistic insights related to kidney physiology. Eur J Intern Med. 2022 Apr 9; S0953-6205(22)00131-5.

25. Thomson SC, et al. Renal effects of sodium-glucose co-transporter inhibitors. Am J Cardiol, 2019; 124 Suppl 1(Suppl 1): S28-S35.

26. Holtkamp FA, et al. An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long-term renal function. Kidney Int. 2011; 80:282–287.