אסוציאציות בין נתיב הצמיחה לגובה, לטיפול לזמן ממושך בתרופות סטימולנטים

Trajectories of Growth Associated With Long-Term Stimulant Medication in the Multimodal Treatment Study of ADHD ,Laurence L. Greenhill , James M.  Swanson , Lily Hechtman et al

מחקר רב-מודאלי בדק את הקשר בין גדילה לטיפול לזמן ממושך עם סטימולנטים להפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD). המחקר, שפורסם לאחרונה בכתב העת של האקדמיה האמריקאית לפסיכיאטריה לילד ומתבגר (JAACAP), בדק את האסוציאציות של טיפול לזמן ממושך בסטימולנטים על מדדי גובה, משקל, ומסת גוף, מילדות ועד בגרות.

במחקר השתתפו 579 ילדים עם ADHD בגיל התחלתי של 7.0 עד 9.9 שנים, ו-289 קבוצת השוואה נורמטיבית. 568 ו-258, בהתאמה, הוערכו שמונה פעמים במשך 16 שנים (גיל ממוצע סופי היה 24.7). מנתוני ראיון הורים הוגדרו שלוש תת-קבוצות משנה בטיפול בתרופות ממריצות (סטימולנטים): בעקביות (n = 53; 9%), לא בעקביות (n = 374 ; 66%), וזניח (n = 141; 25%). כמו כן, גם מטופלים שהתחילו בסטימולנטים לפני הכניסה למחקר (n = 211; 39%). מסלולי הגדילה לגובה ולמשקל חושבו עבור כל תת-קבוצה.

למיטב הידיעה, זהו המחקר הראשון שבדק האם רמות שונות של מינון מצטבר של טיפול בסטימולנטים לזמן ממושך עשויות להיות קשורות למסלולי צמיחה שונים מילדות להתבגרות ועד לבגרות. מדגם MTA זה היה גדול ואופיין היטב בכניסה למחקר. במהלך המעקב, תועד טיפול מבוסס קהילה במהלך 16 שנים של הערכות פרוספקטיביות שכיסו את שלבי הגדילה החשובים בילדות ובגיל ההתבגרות.

תוצאות המחקר מציעות כי יש לעקוב מקרוב אחרי ה-BMI בקרב מתבגרים עם הפרעות קשב וריכוז (ADHD), עם המלצות לפעילות גופנית ודפוסי אכילה בריאים.

מסלולי הגדילה בגובה היו שונים בין קבוצות המשנה ולפי טיפול בסטימולנט לפני כניסה למחקר. האינטראקציה בין הקבוצות לפי הערכה היתה משמעותית. השוואות גילו הבדלים משמעותיים בקבוצת משנה בנקודת הקצה: בקבוצה שקיבלה סטימולנטים בעקביות היתה הפחתה בגדילה יותר מאשר בקבוצת הטיפול הזניח. במשקל נראה שוני בתחילה בין תת-הקבוצות, שהתכנסו בגיל התבגרות, ואז התפוגגו שוב בבגרותם.

טיפול עקבי בילדים עם סטימולנטים להפרעות קשב (ADHD) ב-MTA במשך 16 שנים היה קשור לשינויים במסלול הגובה, להפחתה בגובה בגיל בוגר, בהשוואה לקבוצת אלה שטופלו באופן זניח. ניתוח המסלול מתרחב ומספק מידע חדש הנוגע לניתוחי נקודת הקצה בגובה הבוגרים ב-MTA על ידי זיהוי תקופות בהתפתחות (גיל ממוצע 11.7 שנים וגיל ממוצע 14.9 שנים) העשויים להיות קשורים מאוד לדיכוי גדילה באסוציאציה לטיפול בתרופות. מסלול הגובה של תת-קבוצה הזניחים הראה שיא בגדילה לאחר שלוש, ושש שנים (בגיל ממוצע של 11.7 שנים ו-14.9), ולאחריו ירידה ויציבות על פי הערכה לאחר שמונה שנים (בגיל 16.8), מה שמראה גדילה בקצב מהיר יותר מהממוצע במקרים שאינם מטופלים עם ממריצים.

מדגם MTA זה היה גדול ואופיין היטב בכניסה למחקר. במהלך המעקב, תועד טיפול מבוסס קהילה במהלך 16 שנים של הערכות פרוספקטיביות שכיסו את שלבי הגדילה החשובים בילדות ובגיל ההתבגרות. מחקר זה לא בדק קשרים סיבתיים, אלא רק אסוציאציות. אם כי קבוצות המשנה שנבחרו עצמן נבדלו באופן משמעותי בשלושה משתנים בסיסיים בלבד: מנת משכל, יתרונות ביתיים, והכנסה משפחתית. ניתוחי הרגישות לא הצליחו להראות הבדלים בתוצאה העיקרית כאשר הוסרו אלה שסבלו מ-ODD מסובך, או כאלה שלקחו תרופות אנטי-פסיכוטיות במהלך המחקר.

כנראה שטיפול בתרופות ממריצות סטימולנטים יכול להיות בעל אינטראקציות לא ידועות עם גורמים ביולוגיים העומדים בבסיס הגדילה, כמו הורמוני יותרת המוח, בתקופה מילדות לגיל התבגרות ועד לחיים בוגרים, שיש להם השפעות בלתי מעורערות על מסלולי הגדילה. ניתן לטפל במגבלה זו באמצעות טכניקות אנליטיות של AUXOL שלא נעשה בהן שימוש במחקר זה, המשתמשות במודל מתמטי כדי לזהות השפעת התרופות על אבני דרך של צמיחה (גובה, מהירות הצמיחה לגובה, גיל "נקודות ההמראה" או "שיא" התפרצות גדילה של מתבגרים, ותזמון גיל התבגרות) כדי לקבוע באופן מדויק מסלולי צמיחה.

הממצא העיקרי של מחקר זה מראה כי שימוש בסטימולנטים בתקופת ההתפתחות עלול להיות קשור להפחתה אפשרית בגובה הבוגרים בילדים שטופלו עם סטימולנטים בעקביות. לא נמצא בכל מחקרי הגדילה הקודמים בקרב ילדים עם הפרעות קשב שטופלו באופן כרוני עם סטימולנטים. עם זאת, אותם מחקרים דיווחו על מינונים מצטברים נמוכים יותר ולא השתמשו במתודולוגיה כמו במחקר זה לקביעת מסלולי צמיחה לאורך זמן ממושך.

לאור זאת, שימוש לא עקבי עם סטימולנטים היה קשור לשינויים מינימליים במסלול הגדילה וירידות קטנות יותר בגובה הסופי אצל בוגרים, מאשר בשימוש עקבי עם סטימולנטים, הדבר מרגיע כיוון ששימוש לא עקבי היה הדפוס הנפוץ ביותר לשימוש בתרופות במעקב MTA. הדבר מעודד ותומך במחקר עתידי האם הפסקות מתוכננות של מתן תרופות, כמו בחופשת הקיץ, יכולות להקל על ההאטה בגדילה וברכישת הגובה.

אם נתוני מחקר אלה ישוכפלו במחקרים נוספים, ההחלטה להשתמש בתרופות ממריצות לטיפול בילדים הסובלים מהפרעות קשב וריכוז (ADHD) תדרוש ניתוח חדש ומעמיק לבדיקת התועלת מול הסיכון בשימוש בהם. הרופאים והמטפלים יצטרכו לפרט את התזמון ואת גודל ההשפעות על הגדילה בטיפול בתרופות ממריצות לזמן ממושך.

על קלינאים לשתף את המשפחות כדי לקבוע אם השינויים האפשריים בקיצור הגובה בגיל בוגר עד 1.5 אינץ' (3.81 ס"מ) עלולים לעלות על הסיכונים שלא לטפל בהפרעות קשב וריכוז אצל הילד. דיון זה חשוב במיוחד מכיוון שההשפעה של תרופות לפני הכניסה ל-MTA על מסלול הגובה מרמזת על כך שטיפול שהתחיל מוקדם עשוי להעצים את אובדן הגובה אצל בוגרים אם תרופות ממריצות נלקחות באופן רציף.

חששות אלה מגדילים את החשיבות למחקר מפורט יותר לקביעת התקופות הקריטיות בהתפתחות בהן הצמיחה עשויה להיות מושפעת ביותר מטיפול בסטימולנטים ל-ADHD. נדרשים פרסומים עתידיים, כולל אלה המשתמשים בשיטות AUXOL, שיתייחסו לאופן השימוש, העיתוי והעקביות בטיפול בממריץ כדי לסייע במזעור הסיכון לשינויים בנתיב הגדילה הקשור לטיפול בסטימולנטים.

תגובתי והערותיי: מחקר מאלף ומלמד שאין כמותו, בנושא חשוב שרופאים והורים לילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD) צריכים לקחת אותו בחשבון בתשומת לב ראויה. זהו המחקר הראשון שבדק האם לרמות שונות של מינון מצטבר של סטימולנטים במהלך טיפול ארוך טווח קשורות למסלולי גדילה שונים מילדות להתבגרות ועד לבגרות.

עיקרי ממצאי המחקר: א) 16 שנים של טיפול עקבי בילדים עם סטימולנטים להפרעות קשב (ADHD) ב-MTA היה קשור לשינויים במסלול הגובה, ולהפחתת גובה בגיל בוגר, בהשוואה לקבוצת טיפול הזניח; ב) שימוש לא עקבי בסטימולנטים היה קשור לשינויים מינימליים במסלול הגדילה וירידה קטנה  בגובה הסופי אצל בוגרים, מאשר שימוש עקבי; ג) עובדה זו מעודדת ותומכת לבצע מחקר עתידי, בשאלה האם הפסקות מתוכננות של מתן תרופות כמו בחופשת הקיץ יכולות להקל על ההאטה בגדילה ברכישת הגובה; ד) טיפול שהתחיל מוקדם עשוי להעצים אובדן בגובה אצל בוגרים אם סטימולנטים נלקחים באופן רציף; ה) חששות אלה מגדילים את החשיבות למחקר מפורט יותר לקביעת התקופות הקריטיות בהתפתחות בהן הצמיחה עשויה להיות מושפעת ביותר מטיפול בתרופות ממריצות.

מסקנותיי לאור מחקר זה ולאור נסיוני הקליני - על מנת להימנע מהסיכון להאטה בגדילה בטיפול בסטימולנטים בילדים עם ADHD, אני ממליץ:
1. להשתדל לא להתחיל טיפול בסטימולנט בגיל צעיר אלא אם יש הכרח רפואי (נדיר מאד).
2. לתת תרופות במינונים נמוכים שאף הם משפיעים על שיפור סימפטומים של ADHD.
3. להימנע במידת האפשר לתת טיפול תרופתי רציף למשך שנים, אלא לעשות הפסקות בטיפול ולהיווכח מה קורה ללא טיפול.
4. בתקופות שאין צורך או הכרח רפואי לטיפול עם סטימולנטים, רצוי להפסיקו, זה כולל בחופשות קיץ, חגים ושבתות.
5. במרפאתי ובעבודתי הקלינית במשך 18 שנים אחרונות, נוהג אני להמליץ על טיפול תרופתי לילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות (ADHD), בדיוק על פי הכללים הנ"ל, והתוצאה היא שלא נתקלתי באף מקרה של האטה בגדילה (כולל בילדים המטופלים עם הורמון גדילה כשהטיפול נעשה בתאום עם אנדוקרינולוג).