פסוריאזיס היא מחלה דלקתית כרונית אשר שכיחותה באוכלוסיה מוערכת בכ-3%. לפסוריאזיס דרגות חומרה שונות הנקבעות, בין היתר, על פי אחוז שטח הגוף המעורב, אולם גם לפיזור המחלה חשיבות גדולה וכן למחלות הנלוות ולמגבלות התפקודיות הנובעות מכך. לפיכך, הרופאים המטפלים נדרשים לתת מגוון טיפולים, החל מטיפול מקומי במשחות בלבד ועד טיפולים סיסטמיים, שלעתים מדכאים את מערכת החיסון.

לאור העובדה שפסוריאזיס היא מחלה דלקתית כרונית הכרוכה למעשה כל הזמן בהפעלה של גורמי דלקת וכן בשל השימוש בטיפולים הסיסטמיים, עולה לא פעם השאלה האם פסוריאזיס כרוכה בעלייה בשכיחות ממאירות.

בסקירה זה בחרתי להתייחס לשלושה היבטים הקשורים למחלת הפסוריאזיס ולממאירות. ההיבט הראשון הוא שכיחות של ממאירות עורית וסיסטמית בחולי פסוריאזיס. ההיבט השני הוא שכיחות הממאירות תחת טיפול ביולוגי, וזאת במיוחד לנוכח העובדה שמספר חולי הפסוריאזיס המטופלים בטיפול ביולוגי הולך ועולה וכן העובדה שבמקביל מגוון הטיפולים הביולוגיים גדל. ההיבט השלישי הוא האם יש להגביל טיפול ביולוגי או טיפול סיסטמי אחר במטופלים שסבלו מממאירות או בכאלה שפיתחו אותה?

פסוריאזיס והנטייה לממאירות

בסקירת ספרות נרחבת ניתן למצוא נתונים באשר לסיכון של ממאירות בחולי פסוריאזיס. ההשערה שהועלתה כהסבר אפשרי לעלייה בשכיחות ממאירות קשורה לעובדה שמדובר בתהליך דלקתי כרוני. ניתן למצוא בדם ובעור חולי פסוריאזיס הפרשה של ציטוקינים רבים וביניהם גורמים בעלי פוטנציאל להשרות אפרט גידולי. דוגמה בולטת היא הפרשה של Anti-TNF שלו משמעות בממאירות עורית.

חלק מהתרומה להתפתחות ממאירות בחולי פסוריאזיס גם קשור לטיפולים אימונוסופרסיביים שונים שהיו מקובלים בעבר ועדיין נמצאים בשימוש בחלק מהמטופלים.

ב-2001 פרסמו מרגוליס וחבריו (1) מחקר גדול שכלל 17,000 חולי פסוריאזיס אשר הושוו לאוכלוסיה ללא פסוריאזיס וסבלו מיתר לחץ דם (יל"ד). חולי פסוריאזיס חולקו לפסוריאזיס קשה (קריטריון זה נקבע באם טופלו באחד או יותר טיפולים סיסטמיים) או פחות קשה, אם לא טופלו בטיפול סיסטמי (יש לציין שהמחקר נעשה עוד טרם השימוש בטיפולים ביולוגיים לפסוריאזיס).

במחקר זה נמצא שמטופלים עם פסוריאזיס, ללא קשר לדרגת החומרה, נטו לפתח יותר ממאירויות בהשוואה לקבוצה ללא פסוריאזיס, כאשר קבוצת חולי הפסוריאזיס היותר קשה נטו עוד יותר לפתח ממאירויות. הסרטנים שהתפתחו היו בעיקר ממאירויות לימפופרוליפרטיביות וגידולי עור שאינם מלנומה. ההסבר לתופעה זו יכול להיות הן חומרת המחלה והן הטיפול התרופתי שניתן ומשך זמן הטיפול.

ממצאים אלה חזרו בחלקם במחקר אחר שנערך בשנת 2003 על ידי Gelfand וחב' שבו נמצא סיכון גבוה יותר ללימפומה בחולים עם פסוריאזיס ואולם לא נמצא הבדל משמעותי בין החולים עם פסוריאזיס קשה יותר בהשוואה לסובלים מפסוריאזיס קלה (2).

בעבודה מאוחרת יותר של אותה קבוצה בשנת 2006 נמצאו ממצאים דומים של עלייה בשכיחות מחלות לימפופרוליפרטיביות, בעיקר מסוג הודג'קין לימפומה וכן לימפומה עורית. העלייה בשכיחות לימפומה עורית העלתה שאלה של אבחון שגוי לפסוריאזיס (3).

ממצאים אלה נתמכו גם במחקרים נוספים גם בחולי פסוריאזיס אשר לא קיבלו טיפול סיסטמי ומשך מחלתם מעל שנתיים. מחקר פסרוספקטיבי עם 200,000 חולים הציג עלייה הן בלימפומה והן בגידולי עור ממאירים שאינם מלנומה (4 ,5).

עם זאת, חשוב לזכור כי הסיכון לגידולי עור כתוצאה ישירה ממחלת הפסוריאזיס קשה לקביעה לאור קיומם של ערפלנים בעיקר על רקע טיפולים כדוגמת טיפול בפובה (טיפול הכרוך בנטילת כדורי פסורלן וחשיפה לקרני שמש מלאכותיות באורך גל 320-400 ננומטר), אשר כיום כמעט ואינו בשימוש בהתוויה של פסוריאזיס, וטיפולים אימונוסופרסיביים אחרים. מטה-אנליזה של מחקרים אפידמיולוגיים וסיכום סיסטמתי של הספרות מציגים עלייה בעיקר בגידולים עוריים של תאי שכבת הקרן (SCC) אך גם של תאי שכבת הבסיס (BCC). ממצאים אלה נתמכו במחקר גדול שהציג עלייה בגידולים אלה בעיקר בחולים קשים (6).

האם הטיפולים הביולוגיים קשורים לעלייה בממאירות בחולי פסוריאזיס

כאמור, הטיפולים הביולוגיים הביאו לשינוי משמעותי באפשרויות הטיפוליות לחולי הפסוריאזיס ובעיקר לחולים קשים אשר בעבר יכולת הטיפול בהם היתה מוגבלת מאוד. ההגיון העומד בבסיס הופעת ממאירות הוא העובדה שלטיפולים הביולוגיים השפעה הן על המערכת החיסונית המולדת והן על הנרכשת.

יש לציין שמרבית הנתונים הקיימים בספרות הם על קבוצת הטיפולים הוותיקה - קבוצת Anti-TNF, מעט על סטלרה (השייכת לקבוצה אחרת של נוגדי אינטרלוקין 12/23) ופחות על הטיפולים הביולוגיים החדשים, שלגביהם קיים פחות מידע, אם כי ככל הנראה פרופיל הבטיחות שלהם גבוה.

פריסר וחב' בחנו נקודה זו בעזרת אנליזה של מגוון מחקרים, כולל מחקרים קלינים סמויי כפילות לזמן קצר, זמן ממושך, מקרים שאינם מבוקרים ומחקרים פתוחים והראו שלא היתה עלייה בהיארעות סרטנים במטופלים באנברל (משתייך לקבוצת ה-Anti-TNF) בהשוואה לקבוצות הביקורת וסך האוכלוסיה. גם כאשר מינון האנברל או משך הטיפול גדלו, לא היתה עלייה בסיכון (7).

במסגרת "רגיסטרי הפסולר" (איסוף נתונים שלא במסגרת מחקר) שבדק בטיחות Anti-TNF שונים ואוסטקינומאב (סטלרה) בטיפול ממושך מעל 12 חודשים, נמצאה עלייה בממאירות, כולל סרטני עור שאינם מלנומה. אולם, ניסיון לבודד טיפול ב-Anti-TNF בודד לא היה משמעותי סטטיסטית, מה שאולי מעלה אפשרות של מספר טיפולים ביולוגיים התורמים להתפתחות גידולי עור שאינם מלנומה בהשפעה מצטברת (8).

עוד מחקר, שאסף נתוני "עולם אמיתי" רגיסטרי ונמשך חמש שנים במטופלים שסבלו מפסוריאזיס וטופלו באנברל, הציג היארעות מצטברת של 3.2% גידולי עור שאינם מלנומה ו-0.1% לימפומה אשר לא היו גבוהים מהמצופה (9).

גם כשנבדקה תרופה אחרת מאותה קבוצה של טיפולים ביולוגיים ברגיסטרי, לתרופת ההומירה לאורך שבע שנים הוצג פרופיל בטיחות גבוה ללא עליה בשיעור גדולים סיסטמיים (10).

על פי אוסף הנתונים נראה, אם כן, שבחולי פסוריאזיס אין עלייה בממאירות סיסטמית, כולל לימפומה, תחת טיפול ביולוגי (11).

גם כאשר נבדקו מטופלים הסובלים מפסוריאזיס ומטופלים בטיפול ביולוגי מקבוצת Anti-TNF בהשוואה לדיסציפלינות אחרות המטופלים באותן תרופות, כגון חולים הסובלים ממחלת מעיים דלקתית וחולים ראומטולוגים, לא נמצאה עלייה בשיעור הסרטן בחולי פסוריאזיס בעוד שבחולים שסובלים מראומטואיד ארטריתיס נמצאה עלייה בהיארעות לימפומה בהשוואה לכלל האוכלוסיה (12). גם בחולי קרוהן - מחלת מעיים דלקתית - נמצאה עלייה בשכיות נון-הודג'קין לימפומה בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אם כי לא בהשוואה לאימונומודולטורים אחרים, כך שככל הנראה לתרופות מדכאות חיסון אחרות קיים תפקיד גם כן בהשראת ממאירות (12, 13).

התמונה שונה בהקשר לגידולי עור שאינם מלנומה. אסגרי וחב' דיווחו ששיעור סרטני עור שאינם מלנומה היה גבוה ב-42% בחולי פסוריאזיס אשר נחשפו לטיפול ביולוגי בעיקר מסוג תאי קשקש (SCC)י(11).

השוואה של הסיכון לסרטני עור שאינם מלנומה בחולי פסוריאזיס למול חולי ראומטואיד ארטריתיס הראתה סיכון גבוה יותר בחולי פסוריאזיס לסרטן עור מסוג תאי קשקש (SCC), ככל הנראה הדבר קשור גם לעצם החשיפה לטיפולים קודמים אחרים (14). יש לשים לב: הסיכון בטיפול בקבוצה זו של טיפולים ביולוגיים קשורה בעיקר בעלייה לסרטן תאי קשקש (SCC) ולא סרטן תאי בסיס (BCC)י(15 ,16).

באשר לסרטן עורי אחר, מלנומה – הדיווחים חלוקים. ב-2013 דווח על עלייה בהיארעות מלנומה בחולי פסוריאזיס שטופלו בהומירה בהשוואה לאוכלוסיה כללית (17). אולם, בקוהורט גדול שפורסם ב-2017 נמצא שהסיכון למלנומה היה זהה בחולי פסוריאזיס שטופלו עם טיפול ביולוגי או ללא טיפול ביולוגי (18).

סיכום של 11 רגיסטרי אירופאיים שכלל 48,000 מטופלים שטופלו ב-Anti-TNF לא הציג עלייה בהיארעות ובסיכון למלנומה (17), אך מחקר רטרוספקטיבי בודד על חולים שטופלו ב-Anti-TNF במגוון אינדיקציות דיווח על עלייה בהיארעות מלנומה (18).

אם נסכם עד כה את התצפיות והמחקרים השונים, ניתן להסיק שלא נמצאה עלייה משמעותית בסיכון לממאירויות, כולל לימפומה, בחולי פסוריאזיס שמטופלים ב-Anti-TNF, ואולם כן נמצאה עלייה בסיכון להתפתחות גדול עורי מסוג תאי קשקש (SCC), בעוד שההוכחות באשר לסכנת התפתחות גידול עור מסוג מלנומה אינן חד משמעיות (19).

טיפולים ביולוגיים שאינם Anti-TNF

לאור העובדה שמדובר בטיפולים חדשים יחסית, קשה לקבוע חד משמעית את השפעתם על התפתחות ממאירויות. לכאורה, עד כה הרושם הוא של הופעת פחותה של גידולים ואולם, כאמור, דובר בטיפולים יחסית חדשים בהשוואה לקבוצה הוותיקה של Anti-TNF ויש לחכות לנתוני העולם האמיתי ולוולדיציה.

הסבר אפשרי נוסף לפרופיל בטיחות גבוה, אם ניקח לדוגמה את קבוצת האנטי אינטרלוקין 17, הרי שמדובר בציטוקין פרו-דלקתי בעל אפקט אנטי-גידולי בעכבר עם מערכת חיסון תקינה ואולם אפקט פרו-גידולי במערכת חיסון עם חסר אימוני (20). ייתכן, כמו כן, שחסימה של ציטוקינים הקשורה למערכת הדלקתית ברמה כזו אינה מגבירה את האפקט הגידולי.

גם לתרופות המולקולות הקטנות החדשות, כדוגמת אפרמילסט, פרופיל הבטיחות כפי שנלמד עד כה הוא גבוה מאוד. תרופה זו אף ניתנת כאלטרנטיבה טיפולית למטופלים אשר חלו בממאירות בחמש שנים אחרונות, מה שעדיין פחות מקובל בטיפולים ביולוגיים.

טיפול ביולוגי בחולים עם עבר של ממאירות ובמטופלים שפיתחו ממאירות

כיום מקובל שלא לתת טיפול ביולוגי לחולים אשר בעברם ממאירות בחמש שנים אחרונות. האם אכן לעובדה זו תימוכין במציאות היומיומית? האם יש לשקול בכל זאת טיפול ביולוגי בחולים אלה, וכן במידה שמטופל פיתח ממאירות, האומנם יש להפסיק את הטיפול הביולוגי?

הנתונים עד כה מוגבלים באשר לקשר בין טיפולים סיסטמיים ושיעור חזרה של גידול. עיקר הבעיה נובעת מכך שחולים עם ממאירות לרוב אינם מוכנסים למחקרים קליניים. כמו כן, קיים חשש מלהתחיל טיפול אימונוסופרסיבי המתערב במערכת החיסון במטופלים שהחלימו מסרטן.

ממאירויות סיסטמיות - מטה-אנליזה שכללה 11,702 מטופלים שהחלימו מסרטן עם ראומטואיד ארטריתיס, מחלת מעי דלקתית ופסוריאזיס, טופלו בתרופות מקבוצת Anti-TNF ואימונומודולטורים אחרים כגון מתותרקסט, טיופורינים, או ללא טיפול אימונוסופרסיבי מתוך מטרה לבדוק היארעות סרטן. המעקב נמשך 11-102 חודשים עם חציון של שש שנים בין אינדקס סיום הטיפול בסרטן והתחלת טיפול אימונוסופרסיבי. שיעור חזרת הסרטן היה זהה בקבוצת מטופלי Anti-TNF, טיפול אימונוסופרסיבי אחר או ללא טיפול אימונוסופרסיבי.

עלייה לא משמעותית סטטיסטית נמצאה בטיפולים אימונוסופרסיבים משולבים. בדומה, נמצאו הבדלים לא משמעותיים סטטיסטים כאשר מוציאים גידולי עור שאינם מלנומה (21).

מחקר פרוספקטיבי משמעותי כלל 173 חולים עם פסוריאזיס. המחקר נעשה בהולנד לאורך חמש שנות מעקב וכלל גם חולים שסבלו מפסוריאזיס עם ממאירות סולידית קודמת.11 ממאירויות אובחנו בתשעה חולים בזמן טיפול ביולוגי, מתוכם ארבעה עם סרטן עור מסוג תאי בסיס (BCC), ארבעה עם סרטן עור מסוג תאי קשקש (SCC), אחד עם סרטן שד, אחד עם סרטן ושט ואחד עם סרטן קולון מטסטטי.

היארעות ממאירות סולידית היתה דומה לאוכלוסיה הכללית. העלייה בשכיחות סרטני העור יוחסה להיסטוריית טיפול בפובה וטיפולים אימונוסופרסיבים. אחד מהמטופלים בגיל ביניים פיתח שלושה סרטני קשקש וקרצינומה של הוושט התפתחה לאחר ארבעה עד עשרה חודשי טיפול באנברל.

יש לציין שהאדנוקרצינומה של הוושט התפתחה במצב מקדים של ברט-אסופגוס זמן קצר לאחר התחלת טיפול כעשרה חודשים, לכן לא יוחסה לטיפול הביולוגי. החולים עם קרצינומת שד, קולון מטסטטי המשיכו בטיפול לאחר אישור אונקולוגי וחתימה על טופס הסכמה בגלל ההשפעה השלילית על איכות חייהם באם יפסיקו טיפול זה. ניתן ללמוד ממחקר זה על פרופיל בטיחות גבוה וכמובן על חשיבות מעקב לטווח ארוך (22).

מחקר פסולר כלל מעקב אחרי חולי פסוריאזיס, מתוכם ל-3.8% היתה היסטוריה של ממאירות סיסטמית ול-6.2% היתה ממאירות עורית. שיעור חזרת הממאירות היה זהה בין חולים שטופלו בטיפול ביולוגי הכולל Anti-TNF, אוסטקינומאב, או טיפול לא ביולוגי (23).

בהשוואה למחלות אחרות, מחקר רטרוספקטיבי של חולים עם ראומטואיד ארטריתיס ומחלת מעי דלקתית עם היסטוריה של גידולי עור שאינם מלנומה, תחת טיפול במתותרקסט, היה מלווה בעליית גידולי עור שאינם מלנומה. תוספת של טיפול Anti-TNF העלתה את הסיכון כפי שהעלה משך זמן טיפול ממושך יותר במתותרקסט. עלייה לא משמעותית של מלנומה שנייה דווחה בחולי ראומטואיד ארטריתיס תחת טיפול Anti-TNF בהשוואה ללא ביולוגיים (24).

ניתן לומר שהסיכון לממאירות חדשה או חוזרת סיסטמית דומה בין טיפולים ביולוגיים ולא ביולוגיים.

הסיכון לממאירות עורית נוספת של גידול עורי שאינו מלנומה עם היסטוריה של גידולי עור שאינם מלנומה עלול לעלות בעיקר בגידול עור מסוג תאי קשקש (SCC). נתונים באשר להופעה של מלנומה ראשונית או מלנומה חוזרת אינם חד משמעיים באנשים עם מלנומה.

לסיכום, ניתן לומר שיש צורך בהמשך מעקב ארוך טווח אחרי מטופלים והמשך איסוף נתונים. חשוב לזכור שמדובר במטופלים אשר הפסוריאזיס היא מחלה כרונית שעימה עליהם להתמודד כל החיים. כבכל מחלה כרונית, חשובה התייחסות מיוחדת מאיתנו המטפלים וחובה לדאוג לשיפור איכות חיי המטופלים שעליהם אנו אמונים, תוך שמירה על בריאותם ובטיחות הטיפול שאותו אנו נותנים.

ספרות:

  1. Margolis D et al. Arc Dermatol 2001;137:778-783)
  2. Gelfand JM et al. 2003;139(11):1425-1429.
  3. Gelfand JM et al. J Invest Dermatol 2006;126:2194-2201
  4. Bauchli et al. J Invest Dermatol 2009.
  5. Chiesa Fuxench ZC et al. JAMA Dermatol 20016.
  6. Pouplard C et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013.
  7. Parise DM et al. J Am Acad Dermatol 2012.
  8. Fiorentino D et al. J Am Acad Dermatol 2017
  9. Kimball AB et al. J Am Acad Dermatol 2015
  10. Menter A et al. Dermatol Ther 2017
  11. Asgari MM et al. J Am Acad Dermatol 2017
  12. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2013
  13. Siegel CA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009
  14. Scott FI et al. JAMA Dermatol 2016
  15. Gottlieb AB aet al. J Drugs Dermatol 2011
  16. Raaschou P et al. BMJ 2016
  17. Mercer LK et al. Ann Rheum Dis 2017
  18. Nardone B et al. Br J Dermatol 2014
  19. Geller S et al. Am J Clin Dermatol 2018
  20. Zou W et al. NAT Rev Immunol 2010
  21. Shelton E et al. Gastroenterology 2016
  22. Van Lumig PP et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:283-291
  23. Langley RG et al. EADV congress 2015
  24. Dixon WG et al. Arthritis Care Res 2010