פסוריאזיס הינה מחלה דלקתית כרונית. שכיחותה נעה בין 1.5% ל-2% באוכלוסיה. בארה"ב בלבד, יותר מ-7.2 מיליון חולי פסוריאזיס (Jacobson et al., 2011; Rachakonda et al., 2014). ממוצע גילאי הנשים בזמן הופעת המחלה הוא 28 שנים. כלומר, רבים מהחולים עם פסוריאזיס הם בגיל של הריון פוטנציאלי (Tauscher et al., 2002).

במהלך העשור האחרון הופיעו תכשירים ביולוגיים אשר הפכו לעמוד התווך של הטיפול בחולים הפסוריאזיס. בשנת 2013, כ-25% מחולי הפסוריאזיס טופלו בתכשירים ביולוגיים (Armstrong et al., 2013). לכן, צפוי כי רוב רופאי העור ייתקלו בנשים עם פסוריאזיס אשר נמצאות בהריון או מתכננות הריון תוך כדי  ה​​טיפול בתכשיר ביולוגי.

פסוריאזיס והריון 

במהלך ההריון מתרחשים שינויים הורמונלים ואימוניים שונים. בדרך כלל המערכת החיסונית עוברת מתגובת T1 לתגובה מסוג T2. כך שמחלות Th2 מסוימות כגון זאבת אדמונית נוטה להחמיר במהלך ההריון (Ruiz et al., 2014).

פסוריאזיס נחשבת למחלה מתווכת TH17 עם מעורבות Th1. היות ששתי קבוצות התאים הללו מדוכאות במהלך ההריון, המחלה צפויה להשתפר במהלך ההריון.

בפועל, פסוריאזיס נוטה להשתפר בכמחצית מהחולים, ומאידך מספר דומה של חולים דיווחו על העדר שינוי או החמרה של המחלה במהלך ההריון (Bobotsis et al., 2016,  et al., 2005 Murase).

חשיפה עוברית לתכשירים ביולוגיים בהריון

חשיפת העובר לתכשיר הביולוגי במהלך ההריון תלויה במעבר דרך השליה. אימונוגלובולין Gי(IgG) הוא הנוגדן הגדול העיקרי שעובר שליה אנושית. הרמות של IgG בדם הוורידי הטבורי הן נמוכות בשני הטרימסטרים הראשונים של ההריון אך מתחילות לעלות בטרימסטר השלישי.

Adalimumab ו-infliximab הם אימונוגלובולינים מסוג IgG1י(Wakefield et al., 2011). במחקר פרוספקטיבי של 80 חולים עם דלקת (IBD) שטופלו ב-Adalimumab וב-infliximab נמצאה קורלציה הפוכה בין זמן החשיפה האחרונה לתרופות במהלך הריון וריכוז התרופה בדם התינוק (Julsgaard et al., 2016).

יש דיווח על מקרה אחד - מקרה מוות מזיהום (Bacillus Calmette-Guérin (BCG עקב חיסון חי BCG בתינוק שנולד לאם שקיבלה infliximab במהלך ההריון.

מחקרים רבים הראו שהרמות של תכשירי נוגדי  אנטי TNF ניתנים למדידה בסרום של ילודים לאמהות המטופלות בתכשירים ביולוגיים, אך בהמשך מתחילה ירידה מהירה ברמתם (צ'יימברס וג'ונסון, 2012). מחקרים אחרים הראו שרמתם תמשיך להיות מדידה עד שנה לאחר הלידה (Julsgaard et al., 2016).

ידוע ש-Infliximab מתפנה לאט יותר מ-Adalimumabי(Julsgaard et al., 2016). כמו כן, שני התכשירים - certolizumab (תרופה שלא קיימת בישראל) ו-Etanercept - עוברים בכמות נמוכה יותר את מחסום השליה.

המסקנה של רוב מחברי המחקרים הללו היא שיש להימנע ממתן חיסונים חיים לילודים לפחות שישה חודשים לאחר הלידה. לגבי חיסון מומת, יש לתת ללא שינוי בהתאם ללוח הזמנים הרגיל כפי שהומלץ על ידי משרד הבריאות וטיפת חלב.

בטיחות כללית של תכשירים ביולוגיים במהלך ההריון

רוב הנתונים על תכשירים ביולוגיים והריון באים מתחום הגסטרואנטרולוגיה והספרות הראומטולוגית. כמו כן, נשים בהריון בדרך כלל לא משתתפות במחקרים קליניים, כך שרוב התצפיות מגיעות מנתונים מבעלי חיים.

מחקרים בנושא תפקיד ה-TNF-alpha ב-embryogenesis בעכברי נוקאאוט TNFalpha הראו כי TNF-alpha עשוי לשחק תפקיד במניעת אנומליות מבניות על ידי הפעלת מנגנונים שמגנים על העובר מפני גירויים אימהיים מזיקים (Toder et al., 2003).

אצל רופאים רבים ומטופלות קיים חשש בטיפול במעכבי TNF-alpha כגורם סיכון מוגבר למוות, מומים, לידה מוקדמת, משקל לידה נמוך והפלות ספונטניות. אולם, יש להביא בחשבון שבקרב האוכלוסיה הכללית בארה"ב, על פי ה-FDA, הסיכון לפגם גדול בלידה הוא 2% עד 4% ושיעור ההפלה הוא 15% עד 20% (Carter et al. 2006).

עם זאת, נתונים סותרים פורסמו על בטיחות כללית של תכשירים ביולוגיים בהריון. בסקירה ב-2014 של 105 מאמרים על שימוש באנטי TNF בחולים עם IBD והריון נמצא כי תכשירי אנטי TNF היו בטוחים במהלך ההריון, והמחברים אף המליצו על שימוש יזום של טיפול עם תכשירי אנטי TNF עבור חולים קשים (Khan et al., 2014).

Clowse ב-2010 בדק את השפעת Infliximab, Adalimumab ו-Etanercept על ההריון הן יחד והן בנפרד בהשוואה לאוכלוסיה הכללית ולא מצא מובהקות באשר לעלייה במספר תינוקות שנולדו, הפלות או הפרעות מולדות בין מטופלות ללא מטופלות.

שיקולים בטיפול בתכשירים ביולוגיים בהריון והנקה

היסטורית, ה-FDA מסווגת תרופות לחמש קטגוריות: A, B, C, D, X. בהתאם למערכת הסיווג הזאת, הטיפולים הביולוגיים מסווגים בהריון לקטגוריה B שמשמעותה: מחקרים בבעלי חיים לא הראו סיכון מוגבר לעובר, אין מספיק ניסויים מבוקרים היטב בבני אדם ויתרונות התרופה עשויות להיות מקובלות למרות הסיכון (FDA, 2014, 2016).

למרות שהנתונים על הטיפול בתכשירים ביולוגיים במהלך הריון גדלים באופן משמעותי בעשור האחרון, יש פחות נתונים בפסוריאזיס בהשוואה לחולים עם מחלת ראומטית או IBD. לפיכך, יש פחות נתונים על טיפולים ביולוגיים ספציפיים לפסוריאזיס כגון Ustekinumab, Secukinumab ו-Ixekizumab.

רוב עלוני התרופות ביולוגיות מזהירים מפני שימוש בהן בהנקה אבל הנתונים האחרונים מראים כי הנקה יכולה להיות בטוחה ללא סיכון משמעותי לילודים. רמות נמוכות של מעכבי TNF-alpha יכולים להתגלות בחלב אם (Gisbert and Chaparro, 2013). למרות זאת, היות שהחלב מתעכל עם חומצה קיבה המופרשת על ידי התינוק ומרבית הנוגדנים מפורקים, מרבית החוקרים טוענים שהסיכון בהנקה נמוך או לא קיים (Clowse, 2010).

באשר לבטיחות ההנקה עם Ixekizumab, Ustekinumab ו-Secukinumab, בשלב זה אין מספיק נתונים.

מסקנות

אמנם לא קיימים מחקרים מבוקרים היטב אך רוב הנתונים מהספרות הרפואית מציעים כי תכשירים ביולוגיים בטוחים בטיפול בפסוריאזיס במהלך ההריון וההנקה.

אפשר לסכם המלצות לטיפול בחולי פסוריאזיס במהלך הריון כדלקמן:

  1. בבחירת התכשיר הביולוגי יש עדיפות לתכשירי אנטי-TNF אלפא בהשוואה למעכבי IL-12/23 ו-IL-17 בשל כמות גדולה של נתונים ארוכי טווח אודות הבטיחות שלהם.
  2. ניתן להשתמש בתכשירי אנטי TNF-אלפא במהלך המחצית הראשונה של ההריון. לכן, הריון עם חשיפה בחצי הראשון לתכשירי אנטי TNF-אלפא לא צריך להיחשב כהריון בסיכון גבוה.
  3. ניתן לשקול הטיפול בתכשירים ביולוגיים לכל אורך ההריון בהתאם לחומרת הפסוריאזיס.
  4. אם חומרת הפסוריאזיס מצדיקה טיפול בתכשיר ביולוגי, יש לשקול שימוש ב-Certolizumab (תרופה שלא קיימת בישראל) או ב-Etanercept, היות שהמעבר דרך השליה הוא בכמות פחותה מאשר ב-Adalimumab או ב-Infliximab.
  5. בתינוקות שנולדו לאמהות אשר טופלו עד הלידה בתכשירים ביולוגיים, יש למנוע חיסונים חיים למשך שישה חודשים לאחר הלידה. חיסונים מומתים יינתנו בהתאם להנחיות השגרתיות של משרד הבריאות.
  6. הנקה על ידי אמהות המטופלות כיום במעכבי TNF-אלפא נחשבת לבטוחה בשל העובדה שגם אם נמצאות כמויות מזעריות של תרופה בחלב האם, כמות זו עוברת דגרדציה במערכת העיכול של התינוק.
  7. למרות שהנתונים בפועל הם בעיקר אודות מעכבי TNF אלפא, פרופיל בטיחות זה הוא נכון קרוב לוודאי גם כן בהקשר למעכבי IL-12 /23 ו-IL-17.
  8. פסוריאזיס לכשעצמה היא גורם סיכון לתוצאות הריון שליליות בחלק מהמקרים וייתכן ושליטה על המחלה בזמן ההריון עשויה לשפר את הבריאות האם והעובר.