בחסות MSD

מחלות לב וכלי דם עקב טרשת העורקים עדיין מהוות גורם נכבד לתחלואה ולתמותה באוכלוסייה בארץ ובעולם. (1) בשנים האחרונות הובהר מעבר לכל ספק הקשר בין רמות הכולסטרול והחלקיקים נושאי הכולסטרול שאינם בצפיפות גבוהה, לסיכון לפתח טרשת עורקים ותחלואה או תמותה על רקע קרדיווסקולרי.(2-4)

מחקרים רבים בהם נבדק טיפול בסטטינים בעלי פוטנטיות גבוהה ובמינון גבוה מול אינבו או מול סטטינים במינון נמוך הראו הפחתה משמעותית בתמותה ובתחלואה קרדיווסקולרית בחולים בסיכון גבוה וגבוה מאד (5-6) .

ההנחיות של איגוד הלב האירופי והישראלי מ-2016 מנחות להפחית ערכי LDL-C כולסטרול לערכים נמוכים מ-70 מיליגרם% ופחות ב-50% מהערך הראשוני לגבי חולים לאחר אירוע לבבי או מוחי, כלומר: לרמות של 35 מיליגרם% למי שפיתח אירוע או שנמצא בסיכון גבוה מאד וערכי הבסיס אצלו הם של 70 מיליגרם%. (7)

עיון במחקרים העיקריים במניעה משנית וגם מניעה ראשונית בחולים עם סיכון גבוה הראו כי המניעה הטובה ביותר הושגה על ידי טיפול שהביא לערכי LDL נמוכים מאד (סביב 40 מיליגרם%). מאחר והממוצע אשר הראו המחקרים הינו רמה נמוכה מ-70 מיליגרם%, יעד מטרה זה הינו הרמה המומלצת. ההנחיות הצביעו על ערך הנמוך מ-70 מיליגרם% כערך מטרה לגבי חולים בסיכון גבוה מאד ועל 100 כערך מטרה לגבי חולים בסיכון גבוה (בינוני). לחולים ללא סיכון המטרה הינה 115 מיליגרם%. (7)

למרות המידע הרב לגבי התועלת של טיפול בסטטינים פוטנטיים במינון גבוה אצל חולים בסיכון בינוני עד גבוה מאד, קיימת תופעה של הפסקת טיפול או הפחתת מינון בטווח זמן של חצי שנה עד שנה לאחר התחלתו. התופעה קיימת בכל דרגות הסיכון, כולל אצל חולים לאחר אוטמים לבביים או מוחיים. נתונים שהתפרסמו לאחרונה במדינות שונות הראו כי בעיית ההיענות לטיפול להפחתת כולסטרול היא כללית וכי עד 60% מהמטופלים מפסיקים טיפול או מפחיתים מינון כשנה לאחר התחלת הטיפול. (8-10)

עקב כך נוצר מצב בו רוב החולים אינם מגיעים לערכי המטרה. ההשפעה על אירועים קליניים לבביים חוזרים הינה משמעותית וחולים שנרשם להם טיפול ואינם נוטלים אותו סובלים מיותר אירועים לבביים ומוחיים בהשוואה לחולים שמתמידים בטיפול. אחת מהסיבות להפסקת הטיפול או הפחתת המינון הינה החשש מתופעות לוואי. תופעת הלוואי השכיחה ביותר המדווחת היא כאבי שרירים ופרקים. הועלו גם חששות מירידה בתפקוד קוגניטיבי ומירידה בכושר מיני וגם חשש מעליה בסוכר.

במאמר שהופיע בתחילת החודש הנוכחי ב-LANCET נבדקו תופעות הלוואי שדווחו לגבי אלפי חולים שהשתתפו בזרוע הטיפול בליפידים של מחקר ה-ASCOT. חולים אלו קיבלו ליפיטור או אינבו למשך מספר שנים במסגרת מחקר כפול סמיות ובהמשך קיבלו את אותו הטיפול במסגרת גלוית תוויות. הממצא המעניין הוא שמבחינת השפעה על אין אונות ועל בעיות קוגניטיביות בשתי הזרועות, הסמויה והגלויה, הטיפול בסטטינים היה טוב יותר מאשר הטיפול באינבו (היו פחות תופעות) בנושא כאבי שרירים: בזמן שהמטופלים קיבלו סטטינים באופן סמוי לא היו יותר תלונות מאשר במתן אינבו. כאשר טופלו באופן גלוי הופיעו לפתע התלונות. (11) הלקח ממאמר זה הוא שחלק לא מבוטל מהתלונות על אי סבילות לסטטינים אינו משמעותי דיו ולא צריך להוביל להפסקת הטיפול.

אחת הדרכים להשגת תוצאה טובה יותר מבחינת היכולת להפחית ערכי כולסטרול היא מתן טיפול משולב בסטטין פוטנטי ובמעכב ספיגת כולסטרול כגון האזטרול. ידוע כי כל הכפלת מינון של סטטין מוסיפה כ-6% הורדה נוספת מרמות ה-LDL-C, אבל מתן אזטרול מוריד בסביבות ה-20% (שווה ערך ל-3 הכפלות מינון), וכן מוסיף את ההורדה בעוד עד 20% מעבר למינון המקסימלי של הסטטין הפוטנטי.

מחקר ה-IMPROVE IT שפורסם לפני כשנה הראה כי בחולים עם רמות כולסטרול לא גבוהות בעת שעברו אירוע כלילי חריף הפחתת ערכי ה-LDL לממוצע של 52 מיליגרם% על ידי מתן שילוב של סטטין ואזטרול הפחיתה אירועים חוזרים (מוחיים ולבביים) באופן משמעותי בהשוואה למתן סטטין ללא אזטרול ורמה ממוצעת של 62 מיליגרם%. בבדיקת תת קבוצות נמצא שמי שהגיע לרמה של 30 מיליגרם% היה בסיכון הנמוך ביותר לאירועים חוזרים בהשוואה למי שהיה עם רמת LDL של 70 מיליגרם%. מבחינת בטיחות נמצא שאין עלייה בתופעות לוואי מכל סוג אצל המטופלים עם רמות הכולסטרול הנמוכות בהשוואה לאלו שהיו עם רמת כולסטרול גבוהה יותר. (12)

בשנה האחרונה אושרו לשימוש תרופות חדשות להורדת ערכי LDL על ידי שימוש בנוגדן לחלבון PCSK9. תרופות אלו, רפאטה ופרלואנט, ניתנות על ידי הזרקה תת עורית אחת לשבועיים ומפחיתות רמות ה-LDL בכ-60% מעבר להשפעה של תרופות אחרות. בכנס ה ACCי(American College of Cardiology's) שנערך בארה"ב בחודש מרץ הוצגו תוצאות מחקר ענק שנערך על חולים בסיכון גבוה שטופלו בסטטינים במינון מקסימלי נסבל וקיבלו בנוסף רפאטה (אבולוקומאב) אחת לשבועיים. חולים אלו הגיעו לערכי LDL ממוצעים של 30 מיליגרם% בקבוצת הטיפול לעומת 90 מיליגרם% בקבוצת הביקורת. נצפתה הפחתה של 16% בתחלואה בשנה הראשונה ועד 33% בחולים שטופלו 3 שנים.(14)

מחקר זה חיזק וביסס את ההכרה שבחולים בסיכון גבוה עדיפה רמת LDL נמוכה ביותר (עד 30 מיליגרם%) על רמת LDL מתחת ל-100 מיליגרם% או מתחת ל-70 מיליגרם%.
האיגוד האמריקני לאנדוקרינולוגיה מיהר לאמץ את תוצאות המחקרים והגדיר רמת סיכון מיוחדת (קיצונית) עבור:
- חולים עם מחלת לב בגיל צעיר (פחות מ-65 לגברים ומ-55 לנשים),
- חולי סוכרת או מחלת כליה כרונית בכל גיל להם יש גם מחלה כלילית,
- חולים עם היפרכולסטרולמיה על רקע גנטי עם מחלה כלילית,
- חולים אשר תחת טיפול שבאמצעותו הגיעו לLDL-C נמוך מ-70 מיליגרם% פיתחו מחלה כלילית נוספת.

לכל הנ"ל הומלץ להגיע לרמת LDL-C נמוכה מ-55 מיליגרם% או NONHDL מתחת ל-80 .(15-16)

על מנת לשפר את ההיענות ולהגיע להפחתה מיטבית של ה-LDL ו-NONHDL מומלץ לתת משלב של סטטין פוטנטי כגון ליפיטור או קרסטור עם אזטרול כצעד ראשון. בשוק הישראלי ניתן להשיג משלב כזה של אטוזט הכולל ליפיטור במינונים שונים עם אזטרול ככדור אחד שיכול להילקח אחת ליום.

במידה ואין הגעה לערכי מטרה בחולים בסיכון גבוה או בסיכון קיצוני ניתן להשיג את התרופות החדשות רפאטה או פרלואנט באמצעות הביטוחים המשלימים של מכבי או כללית בכפוף לטיפול קודם מקסימלי בסטטינים ואזטרול ולדרגת הסיכון. נחוצה גם בדיקה ואישור במרפאת ליפידים המוכרת על ידי הקופה. מסלול נוסף המאפשר קבלת הטיפול החדש בתנאים דומים הוא על ידי ביטוחים פרטיים לתרופות שעדיין אינן מכוסות בסל .

מומלץ בכל מקרה לא להפסיק טיפול בסטטינים ובאזטרול ללא התייעצות עם מומחה לליפידים או קרדיולוג או רופא משפחה מומחה. הטיפולים יעילים רק במידה והם נלקחים בהתאם להתוויה ולהנחיות. הפסקת טיפול חושפת את המטופל לסיכון גבוה לאירועים לבביים או מוחיים על רקע איסכמי. טיפול יעיל והגעה לערכי המטרה המומלצים מונע תחלואה חדשה ואת נזקי טרשת העורקים במידה משמעותית.

References
1. Mozaffarian D, Benjamin ES et al: Heart disease and stroke statistics 2016 update .Circulation 2016; 133(4):e38-e360.
2. CTT collaborators: Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment .Lancet 2005 366; 1267-1278.
3. Catapano AL and Ference BA: Improve it and genetics confirm the causal role of LDL in cardiovascular disease .Atherosclerosis 2015:241:498-501.
4. Ference BA et al: effects of long term exposure to lower LDL-C beginning early in life on risk of coronary heart disease. JACC 2012:60:2631-2639.
5. Ray KK, Cannon CP et al: Early and late benefits of high dose atorvastatin in patients with ACS: results from the prove it trial. JACC 2005; 46:1405-1410.
6. Baigent C, Blackwell L et al: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL-C: CTT analysis. Lancet 2010; 376:1670-1681.
7. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of Dyslipidemia .European Heart Journal 2016; 37:2999-3058.
8. Tong LS et al: Statin withdrawal beyond acute phase affected outcome of thrombolytic stroke patients. Medicine 2015;94:e779
9. Nielsen SF, Nordestgaard BG: Negative statin related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality; a nationwide prospective cohort study .Eur Heart j 2016; 37:908-916.
10. Serban MC et al: Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction. JACC2017:1386-1395.
11. Gupta A, Thompson D et al: Adverse events associated with unblended but not with blinded statin therapy in the ASCOT-LLA trial. Lancet 2017 published online may 2 2017.
12. Cannon CP, Blazing MA et al: Improve it trial: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndrome .N Engl J Med 2015; 372(25)2387-2397.
13. Robinson JG, Farnier M et al: Odyssey long term investigators: Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16) 1489-1499.
14. Sabatine MS, Giugliano RP et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with CVD. N Engl J Med 2017 ;376:1713-1722 .
15. Jellinger PS, Handelsman Y et al: American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocr Pract 2017; 23 (suppl 2):1-87.
16. Piao ZH, Jin L et al: Benefits of stain therapy in patients with acute myocardial infarction with serum LDL-C below 50 mg/dl. Am J Cardiol 2017 In Press