בחסות MSD

מחלת הסוכרת מהווה אתגר טיפולי. התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית ממחלת הסוכרת גדולה והיא כיום פי 2-2.5 לעומת האוכלוסייה הלא סוכרתית¹. סוגי התחלואה הם אוטמים בשריר הלב, שבצים מוחיים ומוות על רקע זה, ואף החמרה באי ספיקת הלב או הפרעות קצב.

חולה סוכרת לאחר אבחון מחלתו מקבל טיפול לאיזון רמות הסוכר כאשר במקביל נתונה שימת הלב לגורמי הסיכון האחרים כגון לחץ דם, היפרליפידמיה, אורחות חיים, עישון וכדומה. בעשורים האחרונים לטיפול בסוכרת, חברות התרופות שמו להן כאתגר לא רק להפחית סיבוכים מיקרו ווסקולרים אלא גם קרדיווסקולרים ולחפש נתיבים שונים לאיזון רמות הסוכר תוך הגנה מסיבוכי ה-CV  לסוגיהם.

בחיפוש אחר מנגנונים לאיזון סוכר נתגלו בעשרים שנה האחרונות האינקרטינים (DDP4i, GLP1RA) ולאחרונה גם מעכבי SGLT2 – מנגנון חדש להפחתת הסוכר דרך הפרשתו באופן מוגבר בשתן.

כנדרש על פי ה-FDA, כל אחת מהתרופות החדשות חייבת להיבחן במחקר בטיחות באוכלוסייה מאתגרת של אנשים מבוגרים, עם מחלת סוכרת ארוכה בשנים ועם מרכיב של תחלואת CV קיימת (אוטמים בעבר לבבים או מוחיים, ניתוחי מעקפים, צנתורים כלילים או היקפיים).

נתמקד בשלושה מחקרים אשר בחנו בטיחות קרדיווסקולרית של נציגים מקבוצות טיפול שונות לסוכרת למול הטיפול הסטנדרטי המקובל:

מחקר ה-TECOS - עם התרופה ג'נוביה (Sitagliptin) ממשפחת מעכבי DPP4 בחן את בטיחות התרופה והניב תוצאות בטיחות מלאה, ללא עליה במאורעות CV. חשוב לציין כי מחקר זה כלל 2,643 מטופלים שמלכתחילה היו חולים עם אי ספיקת הלב– אתגר קשה ביותר ואשפוזים חוזרים על רקע זה במחקר. ג'נוביה הראתה בטיחות גם בהקשר זה של העדר עליה לעומת קבוצת הביקורת במאורעות אשפוז על רקע אי ספיקת לב או מוות על רקע CV ומכל סיבה².

במחקר נוסף, ה- LEADER עם התרופה ויקטוזה (Liraglutide) ממשפחת ה GLP-1RA, נבחנה הבטיחות הקרדיווסקולרית באוכלוסייה די דומה עם מחלה ידועה כרונית קרדיווסקולרית ביותר מ84% מהמטופלים, והשאר עם גורמי סיכון מהותיים לתחלואה. במחקר נצפתה ירידה של 13% בMACE (מוות CV , שבץ מוחי ואוטם לבבי) בקבוצת המחקר לעומת קבוצת הביקורת, עם ירידה מרשימה גם כן באשפוזים על רקע אי ספיקת הלב (ללא הפחתה באוטמים או שבץ אלא במוות  CV בלבד)³.

במחקר ה-EMPA REG OUTCOME נבחנה לראשונה תרופה ממשפחת מעכבי SGLT2 - Jardiance י(Empagliflozin). מחקר זה כלל אך ורק חולים עם מחלה CV ידועה קודם לכן, כלומר לאורך כרוניות המחלה ולא בסמוך לאירועים חריפים (אוטמים מוחים או לבביים  ולא בסמוך לאשפוזים על רקע אי ספיקת הלב). במחקר זה ג'רדיאנס הפחיתה ב-14% את ה-MACE (מוות, CV, שבץ מוחי ואוטם לבבי) בקבוצת המחקר לעומת קבוצת הביקורת. שוב, גם כאן  ללא הפחתה באוטמים לבביים או שבץ מוחי אלא מוות בלבד  (4).

בהתבוננות על שלושת המחקרים חשוב כמובן גם לבחון את קבוצת הביקורת, לא אחת היא יכולה להטות תוצאות לכאן או לכאן. אנחנו רואים שבכל המחקרים, בתחילת המחקר החולים טופלו לאיזון הסוכרת במטפורמין, אינסולין וסולפוניל אוראה בשכיחות זהה בין קבוצת הביקורת לקבוצת המחקר. אבל לאורך שנות המחקר, כדי לאזן את רמות הסוכר (עם ערכי HBA1c  קרובים לערך הבסיס) הוגברו מנות הטיפול. בין המחקרים יש שונות במידת הפוטנציאציה של התרופות. ב-TECOS שכיחות הוספת תרופה נוספת לאיזון גליקמי בקבוצת הביקורת היתה גבוהה יותר ב-28% לעומת קבוצת המחקר, ושכיחות התחלת טיפול כרוני באינסולין היתה גבוהה ב-36% לעומת קבוצת המחקר (5). ב-LEADER שכיחות הוספת SU היתה גבוהה ב-42% ושל הוספת אינסולין ב-51% לעומת קבוצת המחקר (6). במחקר ה-EMPA REG השכיחות של הוספת SU בקבוצת הביקורת היתה גבוהה ב84% ושל הוספת אינסולין גבוהה ב-98% לעומת קבוצת המחקר. (7)

המסקנה הראשונה והחשובה בעיניי של נקודה זו היא בהקשר של מחקר ה-ACCORD. המחקר הופסק טרם זמנו כאשר מתוך שאיפה לאזן את החולים נעשה שימוש באינסולין וב-SU וככל שמנת הטיפול הלכה וגברה כך עלתה התמותה, עד לעצירת המחקר לא הוכח אף פעם הקשר הישיר לתרופות, אולם עליה במשקל, צבירת בצקות היקפיות והיפוגליקמיה היו באופן מובהק סטטיסטית שכיחות יותר בזרוע הטיפול האינטנסיבי. (8)

שימוש מוגבר של אינסולין ו-SU בקבוצות הביקורת בוודאי אינו הגורם היחיד לתוצאות היפות של בטיחות ואף יעילות במחקרים חדשים אלו, אך יתכן שתרם להן. גם היום לאחר שנתיים מפרסום תוצאות EMPA REG, מחפשים החוקרים מנגנונים שונים להסבר התופעה של ירידה באי ספיקת הלב. ייתכן שהשיפור נובע ממרכיב הפרעה דיאסטולית הקיימת כמעט בכל חולי הלב כבר בשנים הראשונות למחלה.

כך או כך, אני חושבת שהיום רופאים ראשונים, אנדוקרינולוגים ורופאים קרדיולוגים המטפלים באוכלוסיית חולי הסוכרת ושואפים כולם להיטיב  את הפרוגנוזה העגומה של תחלואת CV בחולים אלו, צריכים יותר ויותר לזנוח את הטיפולים הישנים מסוג ה-SU  וה-BOLUS INS  ולטפל בחולים עם שילובי מטפורמין, אינקרטינים ( DPP4i ו- GLP1RA) ו-SGLT2i.

לגבי סדר הטיפול והתמהיל לכל חולה, בוודאי בשלבים המוקדמים של המחלה, עדיין חסר מידע רב EVIDENCE BASED MEDICINE ואין לעשות אקסטרפולציה בין ההוכחות על חולים עם מחלה ארוכה בשנים עם תחלואת CV קודמת, לחולים צעירים בשנים הראשונות של מחלת הסוכרת.

מקורות:

1.Emerging Risk Factors Collaboration.Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2215-22.2.Green JB. Et al., N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42.

3. Steven P, et al., N Engl J Med 2016; 375:311-322.

4.Zinman B. et al., NEMJ. 2015; 373:2117-2128.

5. Green JB. Et al., N Engl J Med.2015.16;373(3):232-42.Supplementary Appendix (page 17).

6. Steven P, et al., N Engl J Med 2016; 375:311-322 Supplementary Appendix (page 66).

7, Zinman B. et al., NEMJ. 2015; 373:2117-2128. Supplementary Appendix (page 63).

8.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.,.N Engl J Med. 2008 Jun 12; 358(24): 2545–2559.