ב"איכילוב" נחשף מנגנון להיווצרות גרורות מוחיות בסרטן המעי הגס

מחקר חדש, שערכו חוקרים מהמערך האונקולוגי של המרכז הרפואי איכילוב בתל אביב, חושף מנגנון ייחודי הפועל בסרטן המעי הגס כשהוא מתפשט למוח. המחקר, שהתפרסם בכתב העת Neuro-Oncology, ניתח מאגר גנומי ענק, המקיף ביותר מסוגו, של מעל 35,000 דגימות מסרטן מעי גס. במסגרת המחקר נבחנת כעת גם תרופה נסיונית לעצירת התפשטות הגרורות.

גרורות מוחיות מסרטן המעי הגס מופיעות בעלייה משמעותית בשנים האחרונות וכיום מהוות את הסיבה הרביעית בשכיחות לגרורות מוחיות. המצב מתפתח לרוב בשלבים מתקדמים של המחלה ומלווה בפרוגנוזה קשה - הישרדות חציונית של 5.3 חודשים בלבד.

המחקר בוצע על ידי ענבל גרינברג, דוקטורנטית במסגרת לימודי MD/PhD באוניברסיטת תל אביב, ד"ר תמי רובינק, חוקרת ראשית במעבדת המחקר של המערך האונקולוגי ופרופ' עידו וולף, מנהל המערך האונקולוגי ב"איכילוב".

במסגרת המחקר נערכו מחקרי IHC על 56 דגימות גרורות מוחיות, 49 דגימות גרורות כבד ו-12 דגימות גידולים ראשוניים. נמצא כי ביטוי החלבון IRS2י(insulin receptor substrate 2) גבוה באופן מובהק בגרורות מוחיות לעומת הגרורות בכבד ולעומת הגידולים הראשוניים. בניתוח הגנומי נמצא שאמפליפיקציה גנטית של IRS2 מופיעה ב-7.6% מהגרורות המוחיות, לעומת רק 2.9% בגידולים הראשוניים - יחס סיכויים של 2.8.

החוקרת ענבל גרינברג, דוקטורנטית במסגרת לימודי MD/PhD באוניברסיטת תל אביב. צילום: ליאור צור/ דוברות איכיולב

החוקרים מסבירים כי IRS2 הוא חלבון שמעביר מסרים בתוך התא, בעיקר מסרים שקשורים לגדילה ולחילוף חומרים, דרך קולטנים לאינסולין ול-IGF-1. בתנאים רגילים, IRS2 משתתף בתהליכים חשובים כמו ויסות רמות סוכר בדם. אבל בתאי סרטן, כולל בסרטן המעי הגס, IRS2 "מגויס" על ידי תאי הסרטן כדי לעזור להם לשרוד ולהתפתח.

"ניסינו להבין איך תאי סרטן מצליחים לשרוד ולהתפתח במוח, שהוא סביבה עוינת מאוד עבורם - יש פחות חמצן, פחות מזון והם צריכים להסתגל כדי לשרוד", הם מסבירים. "גילינו שהחלבון מפעיל מסלול ביולוגי שנקרא β-catenin המחזק את פעילות המיטוכונדריות, מה שמאפשר לתאי הסרטן לנצל טוב יותר את החמצן במוח ליצירת אנרגיה ולשימושים נוספים ומאפשר להם לגדול למרות התנאים הקשים. מכאן גם החשיבות הגדולה שמצאנו במיקוד בחלבון כיעד טיפולי חדש".

החקרים לא הסתפקו בניתוח הנתונים אלא יצרו מודלים מתקדמים, תאים במעבדה, דגימות ממודלים של עכברים ומערכות in vivo. לדבריהם, "בכל אחת מהמערכות ראינו שכאשר מגבירים את פעילות IRS2, תאי הסרטן מצליחים לגדול טוב יותר במוח. בנוסף, כאשר מעכבים את פעילותו, התפתחות הגרורות נעצרת או מואטת משמעותית".

במודלים תאיים (in vitro) הם עבדו עם שורות תאים של סרטן מעי גס. "החדרנו לחלק מהתאים את החלבון IRS2 ובחלק אחר הורדנו את רמות החלבון. לאחר מכן, חשפנו את התאים לסביבות שונות: מדיום שהופק מתאים אסטרוציטים (שמייצגים את סביבה המוח), מדיום מהפטוציטים (תאי כבד) ומדיום מתאי ריאה. מצאנו ש-IRS2 מעניק יתרון ברור לתאים דווקא כשהם נמצאים בסביבה המדמה את המוח", מסבירים החוקרים.

"במודלים של עכברים (in vivo) הזרקנו תאי סרטן מעי גס עם או בלי ביטוי מוגבר של IRS2 ישירות למוח של עכברים, והשווינו לגרורות שהתפתחו מהזרקה לאזור שאינו מוח (מתחת לעור). ראינו ש-IRS2 תורם במיוחד ליכולת התאים להתפתח ולשרוד בסביבת המוח, הרבה יותר מאשר ברקמות אחרות. במודלים אקס-ויוו (ex vivo), השתמשנו בחתיכות כבד ממודלים של עכברים כדי לדמות סביבה של כבד, והשווינו ליכולת התאים לגדול בסביבת מוח. גם כאן ראינו שיתרון ההישרדות שמעניק IRS2 בולט במיוחד במוח לעומת בכבד.

באמצעות שילוב של שינוי גנטי בתאים, חשיפה לסביבות שונות, ומודלים חיים, הצליחו החוקרים להראות ש-IRS2 נותן לתאי הסרטן יתרון ייחודי להקמת גרורות במוח. החוקרים מסבירים כי ממצאי המחקר מאתגרים את התפישה האונקולוגית על פיה כל הגרורות שוות ולכן הן מקבלות טיפול שווה. "סרטן המעי הגס בדרך כלל שולח גרורות לכבד, לריאות ולחלל הבטן. בשנים האחרונות, עם שיפור בטיפולים וארכת החיים, אנחנו רואים יותר מקרים של גרורות למוח, מצב נדיר יחסית אך קשה במיוחד. העלייה הזו, בשכיחות הגרורות המוחיות אצל חולי סרטן המעי הגס, נובעת בעיקר משיפור משמעותי בטיפולים כימותרפיים וביולוגיים שהצליחו להאריך את חיי החולים. בזכות הטיפולים, יש לחולים זמן רב יותר לחיות ולכן, גם תאי הסרטן מקבלים הזדמנות לעבור שינויים ולהתפתח לאזורים חדשים כמו המוח.

"הזמן שנוסף, עם הלחץ שמפעילים הטיפולים, גורם לתאי הסרטן לפתח שינויים גנטיים, כמו למשל עלייה ברמות של חלבונים כמו IRS2, שמקנים להם יכולת לשרוד טוב יותר בסביבה המאתגרת של המוח. בנוסף, טיפולים ביולוגיים ממוקדים, כמו תרופות נגד VEGF או EGFR, יוצרים תנאים שמסלקים חלק מתאי הסרטן הרגישים ומשאירים את התאים החזקים והעמידים יותר, אותם תאים שמסוגלים גם להגיע למוח ולהקים שם גרורות. לכן, העלייה בגרורות המוחיות נובעת משני גורמים יחד: הצלחה להאריך את חיי החולים, יחד עם שינויים ביולוגיים שמאפשרים לסרטן להסתגל לסביבות חדשות וקשות יותר".

במרוץ אחרי תרופה

החוקרים בוחנים כעת שילובי תרופות שיילחמו בתאים הסרטן במוח. נכון להיום, אין תרופות מאושרות שמכוונות ישירות לעיכוב החלבון IRS2, חלבון שנמצא "במורד הדרך" במסלולים ביולוגיים שמופעלים על ידי קולטנים כמו אינסולין ו-IGF-1, ולכן עד כה רוב הטיפולים התמקדו בעיכוב הקולטנים עצמם ולא בעיכוב ישיר של החלבון.

התרופה NT219  פועלת בצורה ממוקדת על עיכוב של IRS2, חלבון הקרוב אליו IRS1, וכן של חלבון נוסף בשם STAT3. התרופה נקשרת באופן ייחודי ובלתי הפיך ל-IRS ומובילה לפירוק ולהיעלמות של החלבון בתא ובכך משיגה עיכוב ממושך של המסלול. היא חוסמת את האותות שמגיעים מהקולטן ומשבשת את האותות בתוך התא לאורך המסלול, וכך מפחיתה את היכולת של תאי הסרטן להסתגל ולהתפתח בסביבה קשה כמו המוח. ייחודה ביכולת שלה "לשתק" את יכולת ההסתגלות של תאי סרטן במצבים שבהם חסימה של הקולטנים עצמם אינה מספיקה.

"המחקר שלנו פותח אפשרות לחשוב לא רק על טיפול בגרורות קיימות, אלא גם על טיפול מונע, כלומר, לעצור את תהליך ההתפתחות של הגרורות עוד לפני שהן מופיעות. אם נצליח לזהות חולים עם סיכון גבוה לפתח גרורות מוחיות, למשל על סמך ניתוח גנטי של הגידול (כמו זיהוי הגברה של IRS2), נוכל בעתיד להציע להם טיפול ייעודי מוקדם", אומרים החוקרים.

לדברי החוקרים, "במודל העכברים שבו השתקנו את ביטוי IRS2 בתאי סרטן המעי הגס, ראינו ירידה משמעותית במספר ובגודל הגרורות במוח. עם זאת, ההשפעה לא היתה מוחלטת, ההשתקה צמצמה את התפתחות הגרורות, אך לא מנעה אותן לחלוטין, והעיכוב שנוצר לא היה מושלם. בנוסף, כשעיכבנו את פעילות החלבון IRS2 בעכברים באמצעות התרופה הנסיונית NT219 בשילוב עם טיפול כימותרפי 5FU, התקבלה פעילות סינרגית וראינו האטה משמעותית בהתפתחות הגרורות, בעוד שהכימותרפיה לבדה לא הראתה אפקט. בעכברים שטופלו בשילוב הזה נראתה ירידה בגודל ובכמות הגרורות וכן הארכת הישרדות ברורה בהשוואה לעכברים שלא קיבלו את הטיפול. גם כאן, העיכוב לא היה מוחלט: הגרורות הואטו משמעותית, ואף לא התפתחו כלל בחלק מן העכברים, אך לא נעצרו לחלוטין".

התרופה NT219, מעכב של IRS2, שפותחה על ידי חברת Purple Biotech, נבדקה בניסוי קליני פאזה ראשונה בבני אדם והראתה בטיחות וסבילות במינונים שנבדקו וגם פעילות בחולי סרטן ראש וצוואר בשילוב עם כימותרפיה (cetuximab). החוקרים מסבירים כי התרופה הנסיונית נמצאת כעת בניסוי שלב 2, בשיתוף עם החברה המפתחת, לבדיקת היעילות והיכולת שלה לעכב התפתחות של גרורות מוחיות, כפי שהוכח במודלים המעבדתיים שלהם. "אם התוצאות הקליניות יהיו חיוביות, זו תהיה פריצת דרך משמעותית, עם פוטנציאל לפתח טיפול ממוקד לחולי סרטן מעי גס עם גרורות מוחיות, מצב שלחולים בו כמעט ואין כיום פתרונות טיפוליים יעילים".

החוקרים מסכמים ואומרים "נראה ש-IRS2 מגביר את רגישות תאי הסרטן לטיפול כימותרפי בכך שהוא מונע את העלייה בביטוי החלבון β-catenin, תהליך שמופעל בדרך כלל בעקבות טיפול כימותרפי ומקנה לתאים עמידות. כאשר חוסמים את IRS2, תאי הסרטן מאבדים את ההגנה הזו, נעשים פגיעים יותר, והכימותרפיה פועלת עליהם בצורה יעילה יותר. אם ממצאים אלה יאושרו גם בניסויים קליניים בבני אדם, עיכוב של IRS2 עשוי לא רק לשמש כטיפול בפני עצמו, אלא גם לשדרג את היעילות של טיפולים קיימים".

עם זאת החוקרים מסייגים ואומרים כי המעבר מתוצאות מוצלחות במעבדה ובמודלים של עכברים להצלחה טיפולית בבני אדם הוא אתגר גדול. אתגר משמעותי נוסף הוא השונות הגדולה בין תאי סרטן. "לא כל תאי הסרטן מבטאים את IRS2 באותה מידה, ולא כל גרורה תתנהג בצורה זהה. לכן, נצטרך לפתח דרכים לאבחן מראש את החולים שמתאימים ביותר לטיפול. למשל, חולים עם ביטוי מוגבר של IRS2 בגידול". אתגר חשוב נוסף הוא הבטיחות לטווח ארוך. טיפול שמעכב את IRS2 ומסלולים נוספים בתוך התא עלול להשפיע גם על תאים תקינים, במיוחד לאורך זמן, ולכן נדרש מעקב מדוקדק אחרי תופעות לוואי והשפעות ארוכות טווח, בעיקר כאשר מדובר בסביבה רגישה כמו המוח.

לסיכום, הדרך להצלחה כוללת התמודדות עם מורכבות ביולוגית, שונות בין חולים וגרורות, סיכון להתפתחות עמידות, והבטחה שהטיפול יהיה בטוח גם בשימוש ממושך.

"הגילוי ש-IRS2 תורם ליכולת ההישרדות וההסתגלות של תאי סרטן המעי הגס בסביבה קשה כמו המוח מלמד אותנו עיקרון רחב יותר על אופן הפעולה של תאי סרטן בכלל: תאים שמצליחים לשרוד בתנאים קשים כמו מחסור בחמצן או בנוטריינטים הם גם אלה שמייצרים גידולים עמידים ואגרסיביים יותר בכל איבר, לא רק במוח", אומרים החוקרים. "לכן, עיכוב של IRS2 עשוי בעתיד לשמש לא רק במניעת גרורות מוחיות, אלא גם כחלק מאסטרטגיה לטיפול בגידולים עמידים בכבד, בריאות ובחלל הבטן. בנוסף, השפעה של IRS2 על מסלול β-catenin ועל חילוף החומרים התאי מצביעה על כך שטיפולים המכוונים למסלולים האלה עשויים לשפר את התגובה של גידולים לסוגים שונים של כימותרפיה או טיפולים ביולוגיים, גם בשלבים מוקדמים יותר של המחלה".