פריצת דרך בטיפול התרופתי בלוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL) על רקע ממצאים מבטיחים אודות טיפול אימונותרפי שמשפר את הישרדותם של חולים בוגרים שאובחנו במחלה בתרופה Blinatumomab (בלינטומומאב). נתונים ראשוניים מרמזים כי ההתוויה לטיפול, שאושרה לאחרונה ב-FDA וב-EMA, עשויה לחסוך לחלק מהמטופלים את הצורך בהפנייה להשתלת מח עצם.
בישראל מאובחנים מדי שנה כ-80 ילדים ו-130 בוגרים עם לוקמיה מסוג ALL. בשנים האחרונות, הודות להתקדמות הטיפולים התרופתיים בלוקמיה, חלה עלייה בהישרדות החולים, כאשר השיפור הדרמטי ביותר דווח אצל ילדים, שרובם המכריע מחלימים מהמחלה. שיעור ההישרדות הולך ויורד ככל שגיל החולים עולה.
שיפור ההישרדות
הטיפול המקובל כיום בלוקמיה מסוג B-ALL חיובית לחלבון CD19 כולל בעיקר משלבים כימותרפיים. במקרים בהם אובחן כי לא נותרה שארית מחלה (MRD negative) לאחר שלב האינדוקציה (ההשראה) – מקובל היה עד כה להפנות את המטופלים להשתלת מח עצם או לטיפול כימותרפי המשכי (טיפול קונסולידציה, מיצוק) ולטיפול 'אחזקה'.
מחקר ה-ECOG-ACRIN 1910, שפורסם ביולי 2024 בכתב העת New England Journal of Medicine, מצא כי שילוב התרופה Blinatumomab במסגרת טיפול הקונסולידציה (מיצוק) תורם לשיפור בסיכויי ההישרדות (Median Overall survival) ואף עשוי לחסוך את הצורך בהשתלת מח עצם עבור חלק מהחולים.
Blinatumomab נרשמה בשנים האחרונות לשלבים שונים של הטיפול בלוקמיה מסוג ALL, ומאושרת כיום בישראל טיפול ב-B-ALL עמידה או נשנית בילדים ובמבוגרים וכן בחולים שהשיגו הפוגה מלאה עם מחלה שאריתית (MRD positive) במבוגרים.
נוגדן דו ראשי (BiTE – Bispesific T-Cell engager)
Blinatumomab היא תרופה אימונתרפית, שבפעולתה מכוונת ומעודדת את מערכת החיסון הטבעית של הגוף להילחם בתאי הגידול הסרטני. התרופה פועלת במנגנון ביולוגי מיוחד, ומהווה למעשה 'נוגדן דו ראשי' בטכנולוגיית BiTEי(Bispecific T-Cell Engager): שילוב של שני נוגדנים חד שבטיים שמפעילים יחד את המערכת החיסונית כדי לתקוף את הפעילות הממארת שמאפיינת את המחלה ולהשמיד את התאים הסרטניים. "צד" אחד של הנוגדן נקשר לחלבון CD19 המצוי על גבי התאים הסרטניים שמאפיינים לוקמיה מסוג B-ALL, ואילו ה"צד" השני נקשר לחלבון CD3 המצוי על גבי תאי T של המערכת החיסונית הטבעית של הגוף. תהליך ההיקשרות הכפול מכוון את תאי המערכת החיסונית להילחם בתאי הסרטן ולהוביל לאפופטוזיס של תאים אלה.
מחקר ה-ECOG-ACRIN E1910 שהוכיח את יעילות משלב הכימותרפיה + Blinatumomab בשלב הקונסולידציה בוצע במרכזים רפואיים בארה"ב, קנדה ובישראל.
המחקר כלל 488 מטופלים בוגרים בגילי 30 עד 70 שאובחנו עם לוקמיה מסוג B-ALL, והתמקד ב-224 מטופלים עם B-ALL ללא פגם בכרומוזום פילדלפיה (Ph Negative) וחיוביים לחלבון CD19י(CD19+), שאובחנו ללא שארית מחלה (MRD negative) לאחר טיפול האינדוקציה הראשוני. מטופלים אלה סווגו לשתי קבוצות באופן רנדומלי: בקבוצת הביקורת ניתן טיפול מיצוק בגישה הסטנדרטית על ידי שילובי תרופות כימותרפיות, ואילו בקבוצת המחקר ניתנו בין סבבי הכימותרפיה ארבעה סבבי טיפול של Blinatumomab.
נמצא כי בתום הטיפול, לאחר מעקב של 43 חודשים, שיעור ההישרדות של החולים לאחר שלוש שנים (3-year overall survival) עמד על 85% בקבוצת המחקר שטופלה בתרופה Blinatumomab לעומת 68% בלבד בקבוצה שטופלה בטיפול הסטנדרטי. נמצא כי התרופה הפחיתה ב-59% את הסיכון לתמותה.
בישראל השתתפו במחקר 10 מטופלים במרכזים הרפואיים רמב"ם ושערי צדק.
ההתוויה החדשה של Blinatumomab אושרה ביוני 2024 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) על בסיס המחקר, ובהמשך אושרה גם בסוכנות התרופות האירופית (EMA). בישראל ההתוויה החדשה הוגשה לאחרונה להרחבת סל הבריאות לשנת 2026.
הטיפול ב-Blinatumomab ללוקמיה מסוג B-ALL ללא שארית מחלה הוא למעשה הארכה של שלב הקונסולידציה בכחצי שנה, כאשר לפי המחקר שהוביל לאישור ההתוויה החדשה ניתן לטפל עם התרופה בעד ארבעה סבבי טיפול, שכל אחד מהם נמשך 28 ימים המשולבים בין הבלוקים של הטיפול הכמותרפי הסטנדרטי.
"תוצאות מובהקות"
הכותב הראשי של המחקר, פרופ' מרק ליצוב (Mark R. Litzow) – ראש הצוות ללוקמיה חריפה מהמרכז הרפואי מאיו קליניק בעיר רוצ'סטר, מינסוטה, ביקר לאחרונה בארץ לרגל כנס ה-Innovations in Hematology שהתקיים בתל אביב. בראיון ל"דוקטורס אונלי" הסביר כי "במחקר ראינו כי כעבור שלוש שנים משלב הרנדומיזציה, התקבלו תוצאות מובהקות שהציגו ירידה כוללת בסיכון לתמותה. הממצאים שינו את אופן הניהול של המחלה. לאחר שהאינדיקציה החדשה נרשמה ב-FDA, הטיפול הפך בארה"ב לסטנדרט טיפולי (Standard of care)".
במחקר נמצא כי חלק מהמטופלים שטופלו ב-Blinatumomab והופנו להשתלת מח עצם לא הציגו שיפור בשיעור השרידות בהשוואה לחולים שקיבלו את הטיפול בזרוע המחקר ולא עברו השתלה. ממצא זה מרמז על האפשרות שהטיפול האימונותרפי בהתוויה החדשה עשוי לחסוך את הצורך בהשתלת מח עצם עבור חלק מהמטופלים שמגיבים לטיפול, אם כי נדרשות עבודות נוספות כדי לקבוע זאת באופן חד משמעי.
"נכון להיום עדיין קשה לומר בביטחון שאין יותר צורך בהשתלות מח עצם", אומר פרופ' ליצוב, "כשהתחלתי לטפל בלוקמיה לימפוציטית חריפה, כל מבוגר היה צריך לעבור השתלה אם היה כשיר לכך. לאחר שהוכנסו הבדיקות המולקולריות שמאפשרות לקבוע את השארית של המחלה לאחר הטיפול (מדד MRD) זה השתנה, ויכולנו לבחון מי מהמטופלים מגיבים טוב יותר. כיום מטופלים שמאובחנים ללא שארית של המחלה עדיין מופנים להשתלות מח עצם, אך ייתכן שבעתיד לא יהיה צורך בכך. קשה לתת כיום הצהרה מוחלטת, כי מספר החולים שהשתתפו במחקר והופנו להשתלה על ידי החוקרים עדיין מוגבל, והנושא צריך להישקל כיום בדיון בין הרופאים למטופלים בכל מקרה לגופו".
Blinatumomab ניתנת באמצעות משאבת עירוי בצנתר מרכזי (פיק ליין/ היקמן) במחזורי טיפול של 28 יום, בעירוי מתמשך של 24 שעות. המטופלים מתאשפזים לתשעת ימי הטיפול הראשונים המתבצעים תחת השגחה על רקע סיכון לתופעות לוואי שבעיקרן נוירולוגיות, כגון פרכוסים. בהמשך ניתן לשחרר את המטופלים להמשך הטיפול בבית, כשהם מצוידים במשאבת עירוי ושקית עירוי אותה יש להחליף כל 4-3 ימים.
תופעות הלוואי העיקריות של Blinatumomab כוללות 'תסמונת שחרור ציטוקינים'/ סערת ציטוקינים (CRS) שעשויה להתפתח על רקע תגובת יתר של מערכת החיסון לתרופה ולהתבטא בחום, עייפות, כאבים, בחילות ושינויים בלחץ הדם, ולצד זאת תופעות לוואי נוירו-פסיכיאטריות כגון רעד, בלבול, כאבי ראש ופרכוסים, תופעות לוואי אלו שהיו לעיתים חמורות נפתרות עם הפסקת הטיפול, ולא גרמו לאירועי תמותה במחקר הנוכחי.
לאחר אישור ההתוויה החדשה צפויים מחקרים נוספים ב"עולם האמיתי", ולדברי פרופ' ליצוב, "אני מעריך שיתקבלו תוצאות דומות לאלו שנצפו במחקר. Blinatumomab כבר ניתנת למטופלים בפועל יותר מעשר שנים, והצטבר מידע רב על בטיחות התרופה, לכן לא סביר שיהיו בעיות בטיחותיות משמעותיות נוספות".
לסיכום, ההתוויה החדשה של Blinatumomab, שהוכחה כבטוחה ויעילה, מאפשרת אופק טיפולי חדש למאובחנים עם לוקמיה חריפה B-ALL שנותרו ללא שארית המחלה לאחר שלב האינדוקציה, תוך הפחתה של עשרות אחוזים בסיכון לתמותה לאורך זמן, ואפשרות שתיבחן בהמשך לחסוך את הצורך בהשתלת מח עצם.
BLI0043
בחסות מדיסון
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות