וריאנטים של ביטוי יתר של SMAD4 פוגעים בתפקוד אפיתל נשימתי

תסמונת Myhre היא הפרעה גנטית נדירה ביותר, אך מאובחנת יותר ויותר, הנובעת מוריאנטים בגן ה-SMAD4. הביטוי המרכזי שלו הוא התקדמות של נוקשות ופיברוזיס על פני מספר איברים. אנשים עם תסמונת Myhre מפגינים נטייה לרימודלינג של דרכי הנשימה העליונות ולזיהומים.

לאחרונה, פורסמו בכתב העת The Journal of Allergy and Clinical Immunology, ממצאיו של מחקר בו חוקרים ביקשו להעריך כיצד וריאנטים פתוגניים של SMAD4 הקשורים לתסמונת Myhre משפיעים על רמות חלבון ה-SMAD4, הפעלה ותפקוד פיזיולוגי בתאי אפיתל נזאליים שמקורם במטופל.

המחקר בוצע במתכונת של תצפיות קליניות שנערכו על קבוצה של 47 חולים שגויסו בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס בין השנים 2016-2023. תאי אפיתל בזאליים נזאליים בודדו מנבדקים בריאים (8 משתתפים) ומחולים עם תסמונת Myhre (3 חולים; SMAD4-Ile500Val, Arg496Cys, and Ile500Thr). אנליזה טראנסקריפטומית ומבחנים תפקודיים בוצעו כדי להעריך את רמות ה-SMAD4, פעילות הטרנסקריפטום ותפקודי הגנה של תאי האפיתל של המארח, כולל שגשוג תאים, התמיינות הרירית וחיסול חיידקים.

תוצאות המחקר הדגימו שהתצפיות הקליניות חשפו היסטוריה נפוצה של דלקות אוזן תיכונה וסינוסיטיס בקרב רוב האנשים עם תסמונת Myhre. אנליזות של תאי אפיתל נזאליים הצביעו על כך שמוטציות SMAD4 אינן משנות את יציבות חלבון ה-SMAD4 או זרחון רגולטורי של SMAD, אלא משפרות את פעילות האיתות, התומכת במנגנון ביטוי יתר, שסביר לייחס לאינטראקציה מוגברת של חלבון לחלבון של קומפלקס ה-SMAD. כתוצאה מכך, התאים הבזאליים הנזאליים של תסמונת Myhre מציגים פוטנציאל מופחת בשגשוג תאים ובהתמיינות רירית. יתר על כן, יכולתו של אפיתל נזאלי בהרג חיידקים נפגעת בתסמונת Myhre.

החוקרים הסיקו כי חסינות מולדת שמקורה בתאי אפיתל נפגעת בתסמונת Myhre, ועשויה לתרום לרגישות מוגברת לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות.

מקור:

Gain-of-function variants in SMAD4 compromise respiratory epithelial function. Lindsay, Mark E. et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 155, Issue 1, 107 - 119.e2