מנגנונים שונים לחלוטין גורמים לפגיעה בזכרים ובנקבות הלוקים בתסמונת הגנטית הנדירה ADNPי-activity-dependent neuroprotective protein, כך עולה ממחקר שנערך באוניברסיטת תל אביב והתפרסם לאחרונה בכתב העת Molecular Psychiatry.
עוד בעניין דומה
החוקרים, בהובלת פרופ' אילנה גוזס, בחנו השפעה של מוטציות שונות בחלבון ADNP, החיוני להתפתחות והזדקנות תקינות של המוח, על תאי מוח של עכברים, תוך הבחנה בין זכרים לנקבות.
להפתעתם הם מצאו שהחלבון הפגום פוגע במנגנונים שונים לגמרי בשני המינים: בזכרים נפגע מנגנון שמגן על מבנה החלבונים, וכתוצאה מכך משתבש תהליך הנוירוגנזה - ייצור תאי מוח חדשים מתאי גזע החשוב לתהליכי זיכרון ולמידה. בנקבות, לעומת זאת, נפגע מנגנון המווסת את האנרגיה בתא והמוח אינו מקבל די אנרגיה. כל התהליכים הללו חיוניים לשמירת תפקודי הזיכרון והלמידה של המוח ופגיעה בהם גורמת נזק משמעותי לתפקוד בשני המינים ולהתפתחות מחלות מוח חשוכות מרפא, כגון מחלת אלצהיימר, שגם בה נמצא ADNP פגוע.
פרופ' גוזס סיפרה כי "את החלבון ADNP שהתגלה במעבדה שלי אנו חוקרים כבר שנים רבות. מצאנו שהוא קריטי להתפתחות המוח וממלא תפקיד הגנתי במחלות נוירו-דגנרטיביות כמו מחלת אלצהיימר. כמו כן נמצא שפגמים בגן ADNP גורמים לתסמונת ADNP, מחלה גנטית נדירה המלווה בעיכוב התפתחותי, בלקויות למידה ובתסמיני אוטיזם.
במקביל אנחנו מפתחים את התרופה הניסיונית דוונטייד, המבוססת על מקטע מהחלבון ADNP. במחקר הנוכחי ביקשנו לבחון אם ADNP מעורב בתהליך הנוירוגנזה. התמקדנו באזור ההיפוקמפוס החיוני לזיכרון, במוחם של עכברים בוגרים".
באמצעות הנדסה גנטית יצרו החוקרים שני מודלים של עכברים, המשקפים שתי תצורות שונות של תסמונת ADNP: עכברים שמבטאים מחצית מכמות ה-ADNP התקינה (רק אלל אחד פעיל בדנ"א במקום שניים, שבמצב תקין מתקבלים משני ההורים); ועכברים עם מוטציה בגן ADNP, שקוטעת את ייצור החלבון, והחלבון המבוטא קצר מהחלבון התקין. בנוסף נבדקה הנוירוגנזה בקבוצת ביקורת של עכברים בריאים. החוקרים מציינים שהילדים הפגועים ביותר מתסמונת ADNP הם אלה עם המוטציה שגורמת לחלבון קצר.
כדי לעקוב אחר הנוירוגנזה הוזרק למוחם של העכברים חומר שצבע את הדנ"א של התאים המשתתפים בתהליך. הנתונים נותחו באמצעות שיטות חישוביות של ביו-אינפורמטיקה, והוכח כי החלבון ADNP ממלא תפקיד חשוב בתהליך הנוירוגנזה. במקביל נמצא הבדל משמעותי בין הדרך בה הוא פועל בזכרים לעומת נקבות.
בעכברים הבריאים נמצאה יותר פעילות של נוירוגנזה אצל זכרים בהשוואה לנקבות, בעוד שבזכרים עם מוטציה ב-ADNP פחתה הנוירוגנזה והשתוותה לזו של הנקבות. הבדל תהומי בין המינים זוהה גם בהליך מחקרי נוסף: ריצוף RNA של כל הגנים באזור ההיפוקמפוס במוחם של עכברים עם ADNP מקוצר.
פרופ' גוזס מסבירה: "כמעט שלא היה שום דבר משותף. הפגיעה בחלבון ADNP השפיעה על מנגנונים שונים לחלוטין במוחם של זכרים ונקבות. ההסבר לכך הוא שבזכרים, אחד מתפקידי ה-ADNP הוא לווסת מנגנון ששומר על מבנה החלבונים (unfolded protein response - תגובה לחלבונים לא מקופלים), שמבקר את תהליך הנוירוגנזה.
למעשה, הגן ADNP הוא בקר-על של המנגנון כולו במוחם של הזכרים, וכאשר הוא פגום, התהליך נפגע משמעותית. בנקבות לעומת זאת, החלבון ADNP חודר למיטוכונדריה – תחנת הכוח של התא, וכאשר המוטציה משנה את מבנה החלבון, פוחתת כמות ה-ADNP שמצליחה להיכנס למיטוכונדריה. כתוצאה מכך קרוב לוודאי שנפגע ייצור האנרגיה בתא, ותפקודי המוח, שצורכים הרבה מאוד אנרגיה, משתבשים".
בהמשך המחקר נבחנה יעילותה של התרופה דוונטייד, המבוססת על המקטע NAP מהחלבון ADNP, לטיפול בעכברים הפגועים. החוקרים זיהו השפעה חיובית של התרופה בכל המקרים, עם תיקון משמעותי במיוחד של הנוירוגנזה במודל של עכברים עם מחצית מכמות ה-ADNP.
פרופ' גוזס מסכמת: "מהמחקר שלנו עולה שלחלבון ADNP יש קשר הדוק לנוירוגנזה, וגם שהחלבון פועל באופן שונה בזכרים ובנקבות. כמו כן מצאנו שהתרופה שפיתחנו, דוונטייד, יעילה לפחות בחלק מהמקרים של פגם ב-ADNP, ובקרוב נתחיל בניסוי קליני בילדים עם תסמונת ADNP".
היא הוסיפה ואמרה כי החוקרים מקווים שהתרופה תסייע בעתיד גם לחולי אלצהיימר, שגם אצלם נמצאו במחקר קודם הבדלים בין גברים לנשים, ומחלות נוירו-דגנרטיביות נוספות, שגם בהן נפגע החלבון ADNP. "ראויה לציון המחלה הנדירה וחשוכת המרפא progressive supranuclear palsy - PSP, שהפתולוגיה שלה דומה חלקית לפתולוגיה של מחלת אלצהיימר, ובה הראינו במחקר קודם הטבה משמעותית בטיפול בדוונטייד בנשים", אמרה.
לצד פרופ' גוזס הובילו את המחקר ד"ר גדעון כרמון, והדוקטורנט גיא שפירא מהפקולטה למדעי הרפואה והבריאות ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
