מהן ההשפעות של מעכבי JAK שונים על אנגיוגנזה בדלקת מפרקים שגרונית?

בדלקת מפרקים שגרונית (RA, rheumatoid arthritis), לעיכוב האיתות של JAK/STATי(Janus kinase  and signal transducer and activator of transcription) ישנן השפעות טיפוליות על אנגיוגנזה. עם זאת, לא ברור האם ההשפעות המעכבות משתנות בין מעכבי JAK עקב הבדלים בסלקטיביות. לכן, במחקר שממצאיו פורסמו לאחרונה בכתב העת Clinical Rheumatology, חוקרים העריכו והשוו את ההשפעות של טופסיטיניב (tofacitinib), בריציטיניב (baricitinib), פפיציטיניב (peficitinib), אופדסיטיניב (Upadacitinib) ופילגוטיניב (filgotinib) על אנגיוגנזה.

תאים סינוביוציטים דמויי פיברובלסט שמקורם בדלקת מפרקים שגרונית (RA-derived fibroblast-like synoviocytes, RA-FLS) תורבו על ג'ל קולגן מסוג 1, ותאי אנדותל של וריד חבל טבור אנושי (HUVEC, human umbilical vein endothelial cells) נוספו אליהם ישירות. טיפול הביקורת ומעכבי JAK שהוזכרו קודם לכן הוכנסו למדיום, ולאחר מכן בוצע גירוי עם אינטרלוקין 6 (IL-6, Interleukin-6) ועם קולטן IL-6 מסיס (sIL-6R, soluble IL-6 receptor). הריכוז של כל מעכב JAK נקבע לפי ריכוזים משוערים בדם. כמו כן, הרמות של VEGFי(Vascular endothelial growth factor), שנלקחו לאחר החלפת המדיום הראשונה, נמדדו באמצעות בדיקת ELISAי(enzyme-linked immunosorbent assay). בנוסף, בוצעה בדיקת נדידה, וההגירה של תאי HUVEC הוערכה באמצעות צביעה אימונו-פלורסנטית ל-CD31.

לפי תוצאות המחקר, צביעת המטוקסילין-אאוזין גילתה כי בהשוואה לקבוצת הטיפול ללא מעכבי JAK, הקבוצה שטופלה עם מעכבי JAK הפגינה ניוון מובהק בתת-הרקמה ובשכבת הרקמה העמוקה, עם חדירת לימפוציטים וניאו-וסקולריזציה מופחתות. בנוסף, תת-הסולם במדד רוני (Rooney’s score subscale) היה נמוך באופן מובהק בקבוצה שטופלה עם מעכבי JAK (חציון 2.5) בהשוואה לקבוצה שלא טופלה עמם (חציון 6.5, p = 0.005). אין-ויטרו, מתן IL-6 וקולטן IL-6 מסיס הוביל להגברת הייצור של VEGF מתאי RA-FLS וקידם ניאו-וסקולריזציה בתאי HUVEC. עם זאת, טיפול עם מעכבי JAK הפחית את ייצור ה-VEGF מתאי RA-FLS ודיכא נדידת תאי HUVEC, ובכך עיכב ניאו-וסקולריזציה בתרביות משותפות של RA-FLS ו-HUVEC.

החוקרים מסכמים כי מעכבי JAK עיכבו אנגיוגנזה מושרית על ידי IL-6 על ידי הפחתת הייצור של VEGF והגירת HUVEC בתרביות משותפות של תאי RA-FLS ו-HUVEC. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין מעכבי JAK שונים, מה שמצביע על כך שהאפקט האנטי-אנגיוגני שלהם עשוי למלא תפקיד מכריע בטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

מקור:

Anjiki, K., Hayashi, S., Ikuta, K. et al. JAK inhibitors inhibit angiogenesis by reducing VEGF production from rheumatoid arthritis–derived fibroblast-like synoviocytes. Clin Rheumatol 43, 3525–3536 (2024). https://doi.org/10.1007/s10067-024-07142-9