עד כמה המשך והתדירות של אירועי פרפור תת קליני קצרים ישפיעו על הסיכון לשבץ

אירועים התקפיים של דופק מהיר אסימפטומטי ממקור העלייה,  במטופלים ללא תיעוד של AF קליני בעבר, הנקלטים על ידי התקנים אלקטרוניים המושתלים בלב CIEDי(cardiac implanted electronic device) כגון קוצבים או CRT או ICD ושילובים שלהם, או על ידי על ידי התקני ניטור רציף אחרים מושתלים תת עורית כמו ILR (implantable loop recorder המוכר גם כ-implanted cardiac monitor ר"ת ICM), מוכרים כ -AHRE ר"ת של Atrial high-rate episodes סוג של sub clinical AF – SCAF המוגדר למעשה כקצב עלייה רציף ומהיר – נדרש קצב 175-170 BPM לפחות למשך 5-6 דקות.

האלקטרוגרם שנקלט בהתקן למעשה עשוי לשקף או אירוע AF או -Afl (רפרוף פרוזדורים), או תכיקרדיה עלייתית SVT, ולכן המינוח נקבע כ-AHRE.

בכל מקרה אירועי SCAF נחשבים ככרוכים לעיתים בסיכון מסוים לאירוע שבץ או תסחיף סיסטמי ר"ת S\SE, אם כי לא כל כך ברור הקשר בין הנטל כ-burden של ה-AHRE, משך האירוע, ומספר האירועים, לסיכון להיארעות S\SE ולא תמיד נמצא קשר בין תזמון ה-SCAF לבין אירוע S\SE.

כמו כן, הסיכון לדימום עם טיפול נוגדי קרישה OAC גבוה יותר ולכן לא ברור כל כך אם יש יתרון לטיפול זה בסוגי AHRE השונים.

מחקר ASSERT רמז שרק אירועי SCAF שמעל 24 שעות כרוכים בסיכון מוגבר שמעל 3% לשבץ.

לגבי הטיפול ב-OAC ב-SCAF - אנליזה משולבת של 2 המחקרים (תוצאות שלהם לחוד מפולגות לגבי היעילות המניעתית לשבץ) שפורסמה החודש, שכללה את מחקר ARTESiA ומחקר NOAH-AFNET 6 יחד, הדגימה יתרון יעילות עם הפחתה יחסית של 33% בסיכון לשבץ עם בטיפול ב-OAC (אפיקסבן לעומת אספירין במחקר הראשון או אדוקסבן לעומת פלסבו\או אספירין במחקר השני) בין מטופלים עם SCAF מתועד ב-CIED, אך בעלות של סיכון יחסי גבוה יותר לדמם מז'ורי ב-57% כפי שמודגם בתרשים הבא מספר 1 באדיבות מחברי המאמר מתוך Heart Rhythm 2024;21:2422–2428.

להגדלה יש ללחוץ על התמונה

אמנם ההנחיות הקיימות כן ממליצות להתייחס למרווח הזמן המקסימלי של אירוע SCAF בעת החלטה של OAC אך נראה שעדיין קיימת אי בהירות לגבי משכי הזמן באוכלוסיות מסוימות עם SCAF בהם הטיפול ב-OAC כן עשוי להוות פוטנציאל מניעתי עוצמתי יותר.

מטרת המחקר:

להעריך מתוך מחקר ARTESiA אם הסיכון ל-S\SE משתנה בהתאם לתבנית הבסיס של מרווחי האירועים ב-SCAF. המחקר ניסה להעריך אם הסיכון ל -S\SE בקורלציה עם התדירות והמשך הארוך ביותר של אירועי SCAF במשך 6 חודשים לפני הגיוס למחקר. כמוכן נבדקה השפעת הטיפול ב-apixaban לעומת אספירין ביחס ל-2 הפרמטרים שצוינו.

שיטות:

מחקר עוקבה רטרוספקטיבי מתוך ה-ARTESiA.

כזכור המחקר המקורי, רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, גייס בין 2015-2021 מטופלים עם CIED או ICM (רק 5.6% כאלה במחקר), בהם נקלטו אירועי SCAF בעבר שאורכם בין 6 דקות ועד 24 שעות, בהם מדרג CHA₂DS₂-VASc היה מעל 3 כדי להתחיל טיפול באספירין 81 מג' או apixaban בהתאם למינון המקובל בהנחיות. התוצאים ב-ARTESiA הוערכו לתקופה של 6 שנים מהרנדומיזציה.

במטופלים בהם נקלטו SCAF מעל 24 שעות או פתחו AF קליני, הופסקה תרופת המחקר והומלץ בהם ולטפל ב-OAC כמקובל, לכן לא נכנסו לאנליזה נוכחית.

בעזרת אנליזה של Cox regression מתוקננת למדרג CHA₂DS₂-VASc ולהקצאת הטיפול (אם apixaban או אספירין), ניסו החוקרים להעריך אם משך 6 החודשים לפני הרנדומיזציה:

• תדירות האירועים
• והמשך הארוך ביותר של SCAF

עשויים לנבא את:

• הסיכון לשבץ
• ואת השפעת הטיפול ב-apixaban לאורך המחקר.

התוצאים באנליזה שניונית זאת הינם כמו במחקר המקורי:

• תוצא יעילות ראשוני משלב של S\SE, אך SE כלל אירוע MI או תסחיף ריאתי.
• תוצא בטיחות דימומים מז'וריים לפי הגדרת ISTH.

תוצאות:

גיל ממוצע 76.8±7.6 שנים, 36.1% נשים, ותקופת המעקב הממוצעת לאחר הרנדומיזציה 3.5±1.8 שנים.

מדרג CHA₂DS₂-VASc ממוצע 3.9±1 ושל 4 או יותר ב-60.7%.

תדירות אירועי SCAF מעל 6 דקות - בין 3,896 המטופלים בהם הושגו כל נתוני ה-SCAF בבסיס (במשך 6 החודשים שקדמו לרנדומיזציה):

• לא נצפו אירועי SCAF ב-703 מטופלים או 17.6%
• עד 5 אירועי SCAF נצפו ב-2,542 או 77.4%
• ומעל 6 אירועים נצפו ב-741 או 6%.

אורך אירוע ה-SCAF הארוך ביותר-שנצפה ב-6 חודשים שקדמו לרנדומיזציה לפי מספר (או שיעור) המטופלים:

• משך SCAF קצר משעה 1 ב-1,030 או 31.4%
• בין שעה עד 6 שעות ב-1,421 או 43.3%
• מעל 6 שעות ב-832 או 25.3%

חציון האירוע הארוך ביותר היה 1.47 שעות ב-IQR של 0.20-4.95 שעות, במחקר המקורי ב 7.1% המשך הארוך ביותר היה בין 12-24 שעות. 

תוצאים:

באנליזה חוקרת exploratory analysis מטופלים עם SCAF בעבר שלא חוו אף SCAF מעל 6 דקות במשך 6 החודשים לפני הרנדומיזציה הדגימו סיכון נמוך יותר ל-S\SE לעומת כאלה עם לפחות אירוע SCAF אחד כזה בשיעורים בהתאמה של 0.5% לעומת 1.1% לשנת-מטופל ביחס סיכון מתוקן HR_adjusted של 0.48 עם CI95% של 0.27-0.85.

תדירות אירועי SCAF מעל 6 דקות ב-6 חודשים טרום רנדומיזציה, באוכלוסייה זאת עם SCAF בעברם, לא גרמה לשינוי ביתרון שנצפה בהפחתת הסיכון ל-S\SE עם טיפול ב-apixaban לעומת אספירין, עם P_interaction של 0.1 (תרשים מספר 4 להלן).

משך ה-SCAF הארוך ביותר במשך 6 החודשים שקדמו לרנדומיזציה, לא כרוך בסיכונים דיפרנציאליים ל-S\SE למשך המעקב:

• משך פחות משעה 1 הסיכון 1.0% לשנת מטופל, כ-reference
• משך בין 1-6 שעות הסיכון 1.2% לשנת -מטופל עם HR_adjusted של 1.27 ב- CI95% של 0.85-1.90
• משך מעל 6 שעות הסיכון 1.0% לשנת-מטופל עם HR_adjusted של 1.02 ב - CI95%  של 0.63-1.66.

משך ה-SCAF הארוך ביותר לא שינה את הפחתת הסיכון עם טיפול ב-apixaban ל-S\SE עם ערך P_trend של 0.1.

תוצאות אלה עקביות גם באנליזה on-treatment.

תוצאי בטיחות – לא נצפה הבדל בסיכון לדימום מז'ורי לפי תדירות ה-SCAF.

לסיכום:

באנליזה הנוכחית, מתוך מחקר ARTESiA נרמז שבין מטופלים עם SCAF 1 או יותר ב-6 חודשים שקדמו לרנדומיזציה הסיכון ל-S\SE אמנם גבוה יותר לעומת היעדר SCAF אבל התדירות והמשך הארוך ביותר של אירועי ה-SCAF שנצפו ב-6 חודשים אלה:

• לא השפיעו על הסיכון ל-S\SE
• ולא שינו את השפעת הטיפול ב-apixaban בהפחתת הסיכון ל-S\SE, לכן אינם מהווים פרמטרים לדירוג הסיכון להיארעות שבץ לפי המחקר.

כידוע, ב-clinical AF נצפה, במחקרים שונים, קשר מובהק עם משכי ה-AF לסיכון ל-S\SE, אך התוצאות סותרות במחקרי SCAF השונים.

מחקרים במטופלים עם CIED הדגימו מגמה הדרגתית לעלייה בסיכון עם קשר רופף לשבץ עד 5-6 דקות ומגמה בלבד לעיתים עוצמתית יותר בין 6 שעות ל-24 שעות, אך לא תמיד השבץ אמנם התרחש בסמיכות ל-SCAF. הסיכון ל-S\SE אם אירוע ה-SCAF היה מעל 24 שעות רצוף, נחשב בעבר כגבוה יותר כפי שהדגימה אנליזה מתוך מחקר ASSERT. מאידך יתכנו גורמי סיכון לשבץ איסכמי נוספים באוכלוסיות אלה ויתכן SCAF הינו סמן סיכון בלבד ולא המחולל.

גם מחקר נוכחי מספק עדות לכך שמשכי SCAF עד 24 שעות בעיקר בטווחים הקצרים יותר (היות ורק ב-7.2% מהמטופלים נצפו מרווחים בין 12-24 שעות, ולמעשה מרווח חציון של SCAF הארוך ביותר היה 1.47 שעות בלבד), כנראה לא כרוכים בסיכון מוגבר משמעותי ל -S\SE בעיקר במטופלים במדרג CHA₂DS₂-VASc ממוצע של 3.9±1.1 כמו במחקר.

למעשה גם sub study של NOAH-AFNET 6 שפורסם ב-European Heart Journal (2024) 45, 837–849, לא הדגים אינטראקציה בין משך ה-SCAF לבין סיכון לשבץ, שהיה נמוך סביב 1% לשנת-מטופל, גם כאשר המשך היה של 24 שעות ומעלה וגם ללא OAC, אם כי יתכן ובחלק מהמטופלים בהם הופיע AF במעקב, הוחל OAC. כן הייתה מגמה לא מובהקת של סיכון שבץ גבוה יותר ללא OAC במשך SCAF מעל 24 שעות בקבוצת הביקורת לעומת OAC. בנוסף הסיכוי להופעת AF קליני היה גבוה יותר עם SCAF שמעל 24 שעות במחקר ההוא.

היות והמחקר הנוכחי החריג מטופלים עם SCAF מעל 24 שעות ורק ב-7.2% מהמטופלים נצפו מרווחים בין 12-24, סוגייה זאת לא פתורה עדיין.

יתכן ונטל ה-AF הנקלט באירועי SCAF איננו מספיק עוצמתי כדי לייצר סיכון שבץ הדומה ל-PAF קליני, אך דרושים מחקרים שיבדקו את נטל ה-SCAF ברציפות לאורך תקופות ארוכות. מחקר REACT-AF אכן בוחן בעזרת מוניטור אק"ג בתוך שעון חכם, אסטרטגיות של התחלה או הפסקה של OAC בהתאם להופעת AF.

בינתיים ההחלטה לגבי OAC תמשיך להיות פרטנית עם גילוי SCAF, בהתאם לפרמטרים המקובלים, מה ה-CHA₂DS₂-VASc, מה הסיכון לדימום (שניתן לשינוי), כפי המומלץ מתוך אנליזה נוספת של המחקר ARTESiA - תרשים מספר 2 באדיבות מחברי המאמר:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

ובעיקר אם היה או לאו שבץ (לדעתי המלצה מתאימה למצב השתלת ה-ILR שהושתל למטרת ניטור לשלילת AF כסיבה ל-cryptogenic stroke - בו נקלט בהמשך כן SCAF). תרשים מספר 3 באדיבות מחבר המאמר  מתוך Europace:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מגבלות:

מספר המטופלים ללא SCAF ב-6 חודשים לפני גיוס קטן וגם לא נקלטה אינפורמציה לגבי אירועי העבר.

המחקר תצפיתי כך הקשר בין משך ותדירות ה-SCAF לתוצאי שבץ כרוך בהטיה פוטנציאלית.

חלוקה לתת קבוצות כמובן לא מספקת עוצמה סטטיסטית כמו המחקר המקורי.

מטופלים שחוו SCAF מעל 24 שעות כאמור הוחרגו ולכן לא מתאפשרת אנליזה של משכי זמן כאלה.

תדירות SCAF היה משתנה קטגורי שלא מאפשרת אנליזה של תוצא רציף.

הוערכו משך האירוע והתדירות אך לא הנטל של SCAF ה-burden כשיעור הזמן מתוך הזמן הכולל.

המשתנים אמנם נבדקו בבסיס אך עלולים להשתנות לאורך המחקר.

מרווח חציון של SCAF הארוך ביותר היה 1.47 שעות בלבד ב-IQR של 0.2-5 שעות, ו ק מעט מטופלים היו עם מעט אירועים שמעל 12 שעות כפי שנכתב לעיל.

תרשים מספר 4 באדיבות מחברי המאמר:
(להגדלה יש ללחוץ על התמונה)

מקור:

Risk of Stroke or Systemic Embolism According to Baseline Frequency and Duration of Subclinical Atrial Fibrillation: Insights From the ARTESiA Trial. Circulation. 2024; 150:1747–1755.