הקשר בין חיידקי המעי לכאב כרוני

מחקרים שנערכו בשנים האחרונות מצביעים על כך שלאנשים הסובלים מכאב כרוני יש הרכב שונה של חיידקי מעי בהשוואה לאנשים בריאים. חיידקי המעי מייצרים מטבוליטים שיכולים לעורר או להפחית כאב. האינטראקציה בין חיידקים ספציפיים והחומרים המופרשים על ידם, לבין מערכת החיסון ומערכת העצבים המרכזית, יכולה להשפיע על האופן שבו נתפס ומקובע הכאב בחוט השדרה ובמוח.חומצות שומן קצרות שרשרת, המיוצרות כאשר חיידקים מסוימים מעכלים סיבים, מגרות תאי חיסון לשחרר גורמים פרו-דלקתיים, בעוד שחומצות מרה מדכאות את הפעילות של עצבים תחושתיים. ההשפעות יכולות להיות מרחיקות לכת: מטבוליטים אלה יכולים לחלחל למחזור הדם דרך דופן המעי, לחצות את מחסום דם-מוח ולשנות את החדירות של שני המבנים.

אנדומטריזיס והמיקרוביום 

הקשר בין חיידקי המעי לכאב כרוני החל להיחשף לפני כ-20 שנה, כאשר חוקרים גילו את הקשר בין חיידקי המעי לתסמונת המעי הרגיש (IBS). מחקרים בבעלי חיים הראו כי חיידקים מסוימים מגרים קולטני כאב בתאי המעי באופן דומה למורפיום. בהמשך התברר כי חיידקי המעי לא רק יכולים לגרום לכאב מתמשך, אלא גם מתווכים בתחושה תקינה של כאב ויסצרלי, כאב הנובע מאיברים פנימיים.

דוגמה משמעותית לקשר בין המיקרוביום לכאב נמצאת באנדומטריוזיס, מחלה דלקתית המתאפיינת בנגעים כואבים ברקמות שונות באגן. למרות שניתן להסיר את הנגעים, אצל עד מחצית מהמטופלות הכאב חוזר או נמשך בעוצמה כה גבוהה עד שנדרש ניתוח נוסף תוך חמש שנים.

בסקר שטרם פורסם וכלל כ-2,600 נשים עם אנדומטריוזיס מ-51 מדינות, דיווחו 83% מהמשתתפות על שינוי בתזונתם, מתוכן 63% דיווחו על הפחתה בכאב. על פי הכתבה, הימנעות מגלוטן ומוצרי חלב נמצאה כמועילה במיוחד להפחתת הכאב שנגרם מהמחלה.

מחקרים קליניים בוחנים כעת אפשרויות טיפול שונות המבוססות על המיקרוביום. במחקר הבוחן את השימוש באנטיביוטיקה מסוג מטרונידזול לאחר ניתוח אנדומטריוזיס, החוקרים מקווים לראות השפעה על הכאב לטווח הארוך. בנוסף, ניסויים קטנים הראו כי פרוביוטיקה המכילה זני לקטובצילוס מסוימים עשויה להפחית כאבי מחזור בנשים עם אנדומטריוזיס.

גם בכאב כרוני שאינו קשור למעיים

תפקיד המיקרוביום במעי מתבהר גם במצבי כאב כרוני שאינם ממקור ויסצרלי. הדוגמה הבולטת היא פיברומיאלגיה, הפרעת שגורמת לכאב מפושט בגוף, לעייפות, קשיי שינה והפרעות בריכוז. לפיברומיאלגיה, תסמונת הכאב הכרוני חשוכת המרפא, שפוגעת בחייהם של יותר מרבע מיליון ישראלים, אין עדיין טיפול.

ד"ר מינרבי מציין כי פיברומיאלגיה היא תסמונת שפוגעת ב-4%-2% מהאוכלוסיה, בעיקר בנשים. "התסמונת מתאפיינת בכאבים מתמשכים וקבועים בכל הגוף, עייפות והפרעות בריכוז ובזיכרון. היא מוגדרת בתור תסמונת ולא כמחלה כי אנו מכירים רק את אוסף התסמינים המאפיינים אותה ואין יודעים מהי הסיבה לה", הוא אומר. "כיוון שאין יודעים את הגורם לתסמונת, הטיפולים הקיימים מתמקדים במאמצים להתמודד עם התסמינים השונים, למשל בעזרת שינוי באורחות החיים ותרופות נגד כאב לטיפול בעייפות ובהפרעות השינה והזיכרון. כתוצאה מכך, גם כאשר מקבלים את הטיפול האופטימלי הקיים כיום, חלק גדול מהמטופלות ממשיך לסבול מתסמינים קשים ומפגיעה משמעותית באיכות החיים".

ד"ר מינרבי מדגיש כי אין בדיקה שמבחינה בין הסובלים מהתופעה לאנשים בריאים, ולכן אין גם דרך אובייקטיבית לאבחן את המחלה, מלבד דיווחי המטופלים עצמם. המחלה נפוצה יותר בנשים מאשר בגברים, ולדברי ד"ר מינרבי, היא הוזנחה במשך שנים על ידי הממסד, ומטופלות רבות גם נתקלו בחוסר אמון מצד רופאים כשהתלוננו על התסמינים.

על המחקרים שהוא עורך בנושא סיפר: "החלטנו לבחון אם המיקרוביום יכול להשפיע גם על תהליכי כאב ובחרנו להתמקד בפיברומיאלגיה הן בשל העדר מידע לגבי הגורמים לה, הן בשל שכיחותה והן בגלל הערכה שכל תרומה תהיה משמעותית בהעדר יכולת אבחון או טיפול בה".

בשנת 2019 גילו ד"ר מינרבי וצוותו כי לאנשים עם פיברומיאלגיה יש הרכב שונה של חיידקי מעי וכי חוסר האיזון העדין הזה נמצא במתאם עם כאב ועייפות ולא עם תזונה, תרופות או גורמים סביבתיים אחרים. המחקר פורסם בכתב העת Pain. לדבריו, זו היתה ההדגמה הראשונה לכך שהמיקרוביום במעי יכול לווסת כאב כרוני נרחב שאינו ויסצרלי בבני אדם.

מחקר שערך עם פרופ' יורם שיר מאוניברסיטת מקגיל במונטריאול, קנדה, מצא שוני מובהק בקבוצה של כ-20 מיני חיידקים, שהשכיחות שלהם השתנתה בין נשים חולות בפיברומיאלגיה לנשים בריאות. השוני גדל ככל שהתסמינים היו חמורים יותר.

"ניתוח מעמיק של התפקוד של חיידקים אלה הראה שהם מפרישים חומרים שונים שנמצאו קשורים למערכת העצבים ולוויסות של כאב. ראינו קשר כמעט ישיר בין ריכוז של חומרים מסוימים שמושפעים מפעילות החיידקים לבין עוצמת הכאב שדיווחו המטופלות. מה שחשוב גם כן היה שאפשר למדוד חומרים אלה בדם, ממצא שעשוי לאפשר לפתח בעתיד בדיקות דם לאבחון וניטור של פיברומיאלגיה".

מחקריו של ד"ר מינרבי מצביעים על כך שהמיקרוביום במעי עשוי לא רק להקל על כאבי פיברומיאלגיה אלא גם לסייע באבחונה ובאבחון מצבי כאב כרוני אחרים.

במחקר משנת 2023 מצאו החוקרים במעבדתו של ד"ר מינרבי כי לאנשים עם פיברומיאלגיה יש גם רמות נמוכות יותר של חומצות מרה ספציפיות בדמם, בהשוואה לקבוצת הביקורת הבריאה. חומצות מרה משניות אלו מיוצרות על ידי חיידקי מעי שנוטים להיות חסרים אצל אנשים עם פיברומיאלגיה. למעשה, ככל שרמת חומצות המרה בדם היתה נמוכה יותר, כך דיווחו המטופלים על כאב עז יותר – כנראה כיוון שחלק מחומצות אלו נקשרות לתאי עצב בחוט השדרה המדכאים כאב. בהיעדרן, הכאב עלול להתגבר.

הטיפול – השתלת מיקרוביום בריא

במחקר הבא שערך ביקש ד"ר מינרבי לבדוק אם חיידקי המעיים הם הגורם לתסמונת או תוצאה שלה. בשיתוף פעולה עם ד״ר ארקדי חוטורסקי מאוניברסיטת מקגיל, השתילו החוקרים מיקרוביום שנלקח מנשים חולות בעכברים שגדלים בסביבה ללא חיידקים כלל. השתלת המיקרוביום גרמה לעכברים לפתח בתוך כשבועיים תסמינים של פיברומיאלגיה והתסמינים נמשכו חודשים – עדות לכך שהחיידקים ממלאים תפקיד בהתפתחות התסמונת.

בהמשך ביקשו החוקרים להחליף את המיקרוביום החולה בעכברים בהרכב חיידקים בריא והזינו אותם באנטיביוטיקה. לאחר מכן השתילו להם מיקרוביום מנשים בריאות ונמצא כי תסמיני הכאב נעלמו במהירות ולחלוטין.

במחקר ראשון מסוגו בעולם שהוביל ד"ר מינרבי, הושתל במעי של 15 משתתפות עם פיברומיאלגיה קשה מיקרוביום של נשים בריאות. לאחר חמישה טיפולים, 12 מהן דיווחו על שיפור דרמטי ברמות הכאב, העייפות והפגיעה בזיכרון - תוצאות הטיפול לא השתוו לאף טיפול אחר שניתן עד כה למחלה

לאחר ההצלחה בניסוי עם העכברים עברו החוקרים לניסוי במטופלות אנושיות. למחקר שנערך ברמב"ם גיוסו 15 נשים עם פיברומיאלגיה קשה שלא הגיבו לטיפולים הקיימים. לאחר שטופלו באנטיביוטיקה, הושתל במעי המשתתפות בניסוי מיקרוביום של נשים בריאות באמצעות קפסולות פומיות.

מדובר במחקר ראשון מסוגו בעולם שהוביל ד"ר מינרבי. לאחר חמישה טיפולים דו-שבועיים, 12 מהמתנדבות במחקר החלוץ הזה, שתוצאותיו בתהליך ביקורת עמיתים, דיווחו על כאב פחות חמור מאשר לפני כן. השיפור היה דרמטי, הן מבחינת רמות הכאב, העייפות והפגיעה בזיכרון ותוצאות הטיפול לא השתוו לאף טיפול אחר שניתן למחלה. השיפור נמשך חודשים, הנשים הצליחו לראשונה מזה שנים לחזור לתפקד – בעבודה, בלימודים ובחיי החברה שלהן.

השלב הבא הוא ניסוי אקראי מבוקר פלצבו. "לנוכח התוצאות המבטיחות של המחקר הראשוני בחולות, אנו עורכים מחקר נרחב יותר שבוחן את היכולת לטפל בפיברומיאלגיה עם השתלות מיקרוביום. במחקר נוטלות חלק 80 מטופלות במסגרת ניסוי גדול ומבוקר כדי לבסס את הממצאים הראשוניים", מסביר מינרבי.

סיווג מצבי כאב באמצעות פרופיל המיקרוביום

במקביל מפתחת קבוצתו אלגוריתם למידת מכונה המקשר בין כאב כרוני לבין פרופילים של מיקרוביום המעי וסמנים אחרים בדם. הכלי שפיתחו מבדיל, נכון לעכשיו, בין אנשים עם פיברומיאלגיה לבין אלה שאין להם כאב כרוני.

ד"ר מינרבי: "השלב הבא הוא לבדוק אם הרכב חיידקי המעיים והמטבוליטים המופרשים על ידם יכולים לעזור בסיווג מנגנון הכאב ממנו סובל המטופל, שזו באמת השאלה הקלינית". למטרה זו, החוקרים בודקים את פרופילי המיקרוביום במצבי כאב כרוני שונים, בתקווה למצוא מאפיינים משותפים ושינויים ייחודיים ביניהם.

עבודה זו נמצאת בעיצומה. עד כה, רוב המחקרים בבני אדם כללו אפיונים כלליים של המיקרוביום במעי של אנשים עם מצבי כאב כרוני לעומת אנשים ללא כאב כרוני, אולם לא השוו מצבי כאב שונים. הבדלים אלה – חלקם עדינים ואחרים בולטים – מצביעים על מעורבות המיקרוביום במגוון מצבים כרוניים, החל מכאב דלקתי של דלקת מפרקים ומיגרנות ועד לכאב עצבי. עם זאת, עדיין לא ברור לחלוטין אם ההבדלים הנצפים הם הגורם הבסיסי למצבים אלה או תוצאה שלהם.

למרות התקדמות המחקר, עדיין נותרו אתגרים רבים. רוב המחקרים מספקים רק תמונת מצב חד פעמית של המיקרוביום ונדרשים מחקרים ארוכי טווח כדי לעקוב אחרי השינויים במיקרוביום בקשר עם התסמינים והטיפול. בנוסף, חשוב לחקור אילו זני חיידקים ספציפיים מקלים על כאב כרוני בבני אדם ומהו משך ההשפעה שלהם.

למרות האתגרים, החוקרים מאמינים שטיפולים מבוססי מיקרוביום עשויים לסייע בהקלה על כאב כרוני. נוכח העומס העצום שכאב כרוני מטיל על החולים, אפשרות זו ראויה לבחינה מעמיקה.