למבורקסנט - טיפול תרופתי חדש, יעיל ובטוח לסובלים מאינסומניה

פרופ' פילר, מהי אינסומניה?

"אינסומניה, או נדודי שינה, היא בעיית השינה השכיחה ביותר. שכיחותה משתנה בין אזורים שונים בעולם ובין אוכלוסיות חולים שונות. גורמי הסיכון כוללים גיל מתקדם, נשים, כאב כרוני, מחלות כרוניות כדוגמת מחלות סיסטמיות דלקתיות וכמובן סרטן, והרגלי שינה לקויים כדוגמת מועדי שינה לא סדירים, צריכת אלכוהול מרובה, צפייה בטלוויזיה בשעות הערב המאוחרות ונמנומים במהלך היום.

בעוד שהאטיולוגיות של נדודי שינה הן מגוונות, הסיבות השכיחות ביותר להתפתחות אינסומניה הן נפשיות-רגשיות. על מנת לישון היטב, יש צורך ברוגע ובעייפות. אנשים הסובלים מחרדה, ממחשבות טורדניות ומדאגות סובלים לעיתים קרובות מאינסומניה. בעוד שבמהלך היום אנשים פחות מודעים למחשבות שלהם (בזכות הסחות דעת), בלילה המחשבות הטורדניות צפות ומפריעות לשינה. לעתים, הדאגה העיקרית של המטופלים היא הפחד מהעדר השינה עצמה והוא זה שגורם לאינסומניה.

חשוב לציין כי אינסומניה מגבירה את הסיכון לתחלואה נלווית ובכלל זה תחלואה קרדיווסקולרית והפרעות נפשיות כדוגמת דיכאון. בנוסף, יש לזכור כי האבחנה של אינסומניה היא אבחנה סובייקטיבית המתבססת על תלונות החולה על קושי בשינה ואין צורך בבדיקת שינה על מנת לאבחן אינסומניה".

אילו טיפולים קיימים כיום עבור אינסומניה?

הטיפול באינסומניה מורכב ממספר רבדים:

שמירה על הרגלי שינה נכונים - לדוגמה, הירדמות וקימה בשעות קבועות, הימנעות משנת צהריים, מארוחות כבדות ואלכוהול בשעות הערב ומצפייה בטלוויזיה בשעות הערב המאוחרות.

תרגילי הרפיה ורגיעה - יש מספר שיטות פסיכוביולוגיות שמטרתן להשיג הרפיה. שיטה ייעודית עבור שינה היא שיטת ה-CBTiי(Cognitive Behavioural Therapy for insomnia). שיטות נוספות כוללות קשיבות, יוגה, מדיטציה, ביופידבק, נוירופידבק ודמיון מודרך. שיטות אלו, כאשר הן מפחיתות מתחים ומחשבות טורדניות, עשויות להוביל לשיפור בשינה.

טיפול תרופתי - הרובד השלישי של הטיפול הוא הטיפול התרופתי. בחירת הטיפול התרופתי מתבססת על מאפייני המטופל ואופי האינסומניה. למשל, בנשים בגיל המעבר שישנו היטב רוב החיים עד הגעה לגיל המעבר ובחולים עם מחלות נוירודגנרטיביות, נבחר במלטונין כטיפול קו ראשון (רמת מלטונין הטבעית יורדת במצבים אלה).

בחולים עם מתח נפשי ניכר, קו הטיפול הראשון יהיה תרופות ממשפחת ה-Z (זולפידם וזופיקלון), שגם אותן ניתן לבחור לפי מאפייני האינסומניה. אם מטופל מתקשה להירדם אך ישן היטב לאחר מכן, נבחר בתרופה עם משך פעולה קצר. לעומת זאת, לחולה אשר נרדם היטב ומתעורר לעתים קרובות במהלך הלילה, נעדיף לתת תרופה בשחרור מושהה.

קו הטיפול השני כולל תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים (ברוטיזולאם) וקו הטיפול השלישי כולל בדרך כלל נוגדי דכאון מיישנים כדוגמת טרזודיל, אמיטריפטילין או מירטזפין. לעתים ניתן להשתמש גם בתרופות לכאבים נוירופטיים (במיוחד כאשר יש כאב כרוני), ולעיתים בתרופות כגון סרוקוול. חשוב לציין כי קו טיפול נוסף לאנשים שעבורם הטיפולים הסטנדרטיים לא עובדים הוא קנאביס. כמו כן, אם אין הטבה לאחר טיפול עם תרופה בודדת, נעשה ניסיון במשלב טיפולי אך לא בשתי תרופות מאותה קבוצה.

איזה טיפול חדש קיים עבור אנשים עם אינסומניה?

לאחרונה נכנסה לשימוש משפחה חדשה של תרופות הפועלת כנגד הקולטן לנוירוטרנסמיטור בשם אורקסין. אורקסין הוא חלבון המפקח על מרכזי הערות במוח וכאשר הוא חסר, או הקולטן שלו לא פעיל, נגרמת נרקולפסיה (מחלה בה יש דחף תמידי לישון).

באינסומניה יש מצב של עוררות יתר, המקביל לפעילות יתר של אורקסין. בשונה מהתרופות המיישנות האחרות שמחזקות שינה, התרופות הפועלות כנגד הקולטן לאורקסין גורמות להירדמות על ידי טיפול בבעיה שגרמה לאינסומניה מלכתחילה, שהיא עוררות יתר. אחת התרופות ממשפחה זו הנמצאת בשימוש בארץ היא למבורקסנט Lemborexantי(Dayvigo).

אילו ראיות מחקריות קיימות בנוגע לשימוש בלמבורקסנט?

מספר מחקרי פאזה I-III הדגימו את הבטיחות והיעילות של למבורקסנט ועל בסיסם התרופה אושרה לטיפול באינסומניה.

לאחרונה התפרסמו בכתב העת Drug in R&D ממצאיו של מחקר אשר בחן את השימוש בלמברוקסנט בעולם האמיתי בחולים שקיבלו את התרופה ביפן (1). יש לציין כי כל תרופה חדשה שנכנסת לשימוש ביפן נבחנת על ידי הרשויות הרגולטוריות במדינה במשך שנה במסגרת מחקר פרוספקטיבי-תצפיתי בעולם האמיתי.

יתרונות המחקר כללו זמן מעקב ארוך של שנה, גודל מדגם גדול של כ-500 חולים, מידע לגבי חולים הנוטלים את התרופה במקביל לתרופות אחרות (מה שהיה חסר במחקרי פאזה 2 ו 3), כולל תרופות שינה אחרות, וחולים עם תחלואה נלווית.

המשתתפים במחקר מילאו סקרים בנוגע ליעילות הטיפול על בסיס דו-חודשי. טווח הגילאים של המשתתפים היה רחב, גיל ממוצע של 53.7 שנים, כאשר מעל 10% מהמשתתפים היו בני 80 שנה ומעלה. 50% מהחולים היו נאיביים לטיפול בלמבורקסנט, ל-68% היו מחלות רקע אחרות ובכללם מחלות פסיכיאטריות בנוסף לקיומה של אינסומניה, 70% נטלו תרופות אחרות (לא כולל תרופות לאינסומניה) ו-32% נטלו תרופות שינה נוספות יחד עם למבורקסנט.

תוצאות המחקר הדגימו כי יעילות ובטיחות הטיפול היו גבוהות מאוד ודומות לאלו שהודגמו במחקרי ה-Randomized controlled trials (RCT), ה-Sunrise 1 ו-Sunrise 2י(2, 3):

• נצפה שיפור כללי באינסומניה ב-80.8% מהנבדקים (371/459) בהערכה האחרונה במחקר.
• השינוי החציוני בהשוואה ל-Baseline בחביון השינה (משך זמן ההירדמות) התקצר בחצי שעה (30 דקות) בדיווח על ידי הנבדקים כבר לאחר שמונה שבועות ונשאר יציב לאורך כל תקופת המעקב (לא נצפתה התרגלות לתרופה).
• זמן השינה הכולל שדווח על ידי הנבדקים עלה ב-60 דקות וב-90 דקות לאחר שמונה שבועות ובסוף תקופת המעקב, בהתאמה.

לסיכום תוצאות היעילות - נצפה שיפור במדדי שינה סובייקטיביים, כגון חביון השינה, זמן שינה כולל ויעילות השינה.

בהיבט בטיחות, תופעות הלוואי הקשורות לתרופה היו דומות לאלו שדווחו במחקרים הקליניים או פחותות מהן. לא דווחו תופעות לוואי חמורות. תופעת הלוואי הנפוצה ביותר הייתה ישנוניות שדווחה על ידי 7.65% מהמשתתפים כאשר 3.73% הפסיקו את הטיפול כתוצאה מכך. תופעות לוואי נדירות אחרות כללו סיוטים ב-1.76% מהמשתתפים, חלומות חריגים ב-0.59% מהמשתתפים ושיתוק שינה במטופל בודד. הסיבה הנפוצה ביותר למטופלים שהחליטו להפסיק לקחת את התרופה (16.1%) הייתה שיפור בתסמינים.

לסיכום, מדובר מחקר פוסט מרקטינג גדול. ממצאי המחקר מספקים הוכחות על יעילות ובטיחות הטיפול. הטיפול מוביל לקיצור זמן ההירדמות החציוני ב-30 דקות ולהארכת השינה הכוללת בשעה וחצי, כאשר פרופיל הבטיחות מצוין. כמו כן, מאפייני החולים מייצגים את העולם האמיתי בצורה מהימנה הרבה יותר מאשר מחקרי ה-RCT. בשונה ממרבית התרופות שנמצאות בשימוש, המנגנון של Dayvigo הוא פיזיולוגי יותר, כיון שהוא מפחית עוררות יתר ולא עובד על מרכזי השינה.

למבורקסנט מהווה טיפול פורץ דרך באינסומניה וניתן לרכוש אותה בארץ בבתי מרקחת פרטיים. מספר מטופלים במרפאתי כבר נוטלים את התרופה והניסיון שלי איתה הולך וגדל עם מספר חולים אשר השיגו כתוצאה ממנה הטבה משמעותית בשינה.

הכתבה הינה בחסות חברת EISAI

החברה ממליצה על השימוש ב-Dayvigo לפי העלון המאושר באתר משרד הבריאות.

המלצות הטיפול בכתבה הן על דעתו של פרופ' גיורא פילר

ספרות:

1. Mishima, K., Fujimoto, K., Endo, A. et al.Safety and Efficacy of Lemborexant in Insomnia Patients: Results of a Postmarketing Observational Study of Dayvigo^® Drugs R D 24, 211–226 (2024). https://doi.org/10.1007/s40268-024-00462-w

2. Rosenberg R, Murphy P, Zammit G, Mayleben D, Kumar D, Dhadda S, Filippov G, LoPresti A, Moline M. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1918254. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.18254

3. Yardley J, Kärppä M, Inoue Y, Pinner K, Perdomo C, Ishikawa K, Filippov G, Kubota N, Moline M. Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial. Sleep Med. 2021 Apr;80:333-342. doi: 10.1016/j.sleep.2021.01.048

IL-DAY-24-00024