מאמר החודש הנוכחי הוא מטא-אנליזה הבוחנת את שיעור תסמיני ההפסקה (או "גמילה") מנוגדי דיכאון. תסמינים טיפוסיים של הפסקת נוגדות-דיכאון (הנ"ד) כוללים בחילה, סחרחורת, כאב ראש, רוגזנות ו"זצים במוח" - תחושות דמויות-חישמול במוח. החוקרים מציינים כי בעוד במחקרים קודמים הציעו שתופעות אלו עלולות להתרחש במרבית המטופלים שמפסיקים טיפול, ככל הנראה בוצעה הערכת-יתר של שיעור התופעה בשל פגמים מתודולוגיים, כגון הכללת מחקרים תצפיתיים מוטים.
על מנת להתייחס לכך, במאמר הנוכחי בוצעה מטא-אנליזה לפי הנחיות PRISMA ו-Cochrane Review, ונבחרו מחקרים על תסמיני הנ"ד שכללו מחקרים מבוקרים (RCTs) ותצפיתיים. החוקרים תיארו כנדרש קריטריוני הכללה והוצאה, וביצעו ניתוחי נתונים סטנדרטיים ומומלצים כולל טכניקות מטא-אנליטיות סטטיסטיות, בחינת הטיות לרבות הטיית פרסום, הערכת הטרוגניות, ניתוחי רגישות ומטא-רגרסיות. במילים אחרות - בעוד שניתן לבקר את החלטתם לכלול מחקרים תצפיתיים לא מבוקרים, שאר המתודולוגיה איתנה.
החוקרים איתרו 79 מחקרים שכללו 21,000 מטופלים, בגיל ממוצע 45, מתוכם 72% נשים. מתוך המחקרים, 56% היו RCTs ו-44% היו תצפיתיים. מרבית המטופלים היו בעלי אבחנת הפרעת מצב רוח. שיעור תסמיני הפסקה כלשהם היה 31% בקרב אלו שהפסיקו נוגד-דיכאון, אך במחקרים מבוקרי-פלסבו שיעור תסמיני ההפסקה מפלסבו עמד על 17%. בניתוח פוסט-הוק של מחקרים מבוססי-פלסבו, ההפרש בשיעורי תסמיני הפסקה כלשהם בין קבוצות נוגדי-הדיכאון וקבוצות הפלסבו היה 8% (נתון זה מבוסס על 20 RCTs). נתונים בנוגע לשיעור תסמיני הפסקה חמורים היו זמינים במספר קטן יותר של מחקרים, ונמצאו ב-2.8% באלו שהפסיקו נוגדת-דיכאון לעומת 0.6% באלו שהפסיקו פלסבו.
ניתוחי רגישות וניתוחים משניים גם כן העלו מספר ממצאים מעניינים. שיעור ההיארעות (incidence) של תסמיני הנ"ד היה גבוה יותר במחקרים שעשו שימוש בסולמות נתונים מובנים לעומת אלו שלא עשו שימוש בכאלו. שיעור ההיארעות במחקרי RCT היה נמוך משמעותית (28%) מאשר במחקרים תצפיתיים (37%). מעניין לראות כי שיעור ההיארעות במחקרים שעשו שימוש בתוכנית הפסקה מדורגת של נוגד-הדיכאון לא היה שונה מאשר באלו בהם הטיפול הופסק בבת אחת. לבסוף, אמנם מספר המחקרים הזמינים לצורך הבדלה בין תרופות ספציפיות היה נמוך, נראה כי imipramine,יdesvenlafaxine ו-venlafaxine היו יותר מקושרות לתסמיני גמילה כלשהם, לעומת fluoxetine ו-sertraline שהיו פחות. התרופות imipramine,י paroxetine, desvenlafaxine ו-venlafaxine גם היו התרופות שהכי נקשרו לתסמיני גמילה חמורים.
כפי שניתן לצפות, הייתה שונות בלתי מבוטלת בתוצאות בין המחקרים השונים. שונות זו, הידועה גם כ"הטרוגניות", נמדדה כנדרש ע"י החוקרים ודווחה ע"י הסטטיסטי I2. סטטיסטי I2 מתאר את אחוז השונות שנובעת מהטרוגניות ולא ממקריות. אמנם אין קווים מנחים מוגדרים לפרשנותו, אך מרבית החוקרים מתייחסים ל-I2 שגבוה מ-75% כגבוה מדי. לרוב המשמעות תהיה כי לא ניתן לקבל את תוצאות המטא-אנליזה, ולכל הפחות במצב זה החוקרים נדרשים לחפש את מקור ההטרוגניות. חוקרי המאמר הנוכחי עשו בדיוק זאת, באמצעות מטא-רגרסיה וניתוחי רגישות. מלבד ההבדלים הכלליים שתוארו לעיל - במבנה המחקר (RCT לעומת תצפיתי) ובשיטות (הפסקת פתאומית לעומת מדורגת) - החוקרים קבעו כי אבחנה, משך טיפול, משך התצפית ומימון חברת תרופות – כל אלו לא תרמו באופן ניכר להטרוגניות.
החוקרים סיכמו כי בעוד ש-31% מהמטופלים יחוו לפחות תסמין הנ"ד אחד, מספר זה צריך להילקח בחשבון בהקשר של 17% מהמטופלים שיחוו תסמינים אלו גם לאחר הפסקת פלסבו. הם הצביעו על כך שלפחות חלק מתסמינים אלו יכולים לייצג הישנות של ההפרעה הנפשית בגינה נרשמה נוגדת-הדיכאון מלכתחילה. לבסוף, הם ציינו גם שהבדלים בין נוגדי-דיכאון ספציפיים יכולים להיות בעלי משמעות קלינית, ואופן ההפסקה (פתאומי לעומת דירוג) מצריך הרבה יותר מחקר בתחום (אם כי תוצאות המחקר הנוכחי הציעו שאין הבדל).
מבחינה קלינית, אני מוצא תוצאות אלו כמרגיעות ותואמות את החוויה שלי בשלושת העשורים האחרונים. תסמיני הנ"ד אכן מתרחשים, אבל יהיו חמורות ויצריכו ניהול רק באחוז קטן מהמטופלים (למשל טיפול תסמיני או התחלה מחדש של התרופה). מבחינתי, הסיכון להישנות של המחלה הוא בעל משקל גבוה הרבה יותר מאשר הסיכון לתסמיני הנ"ד, והוא זה שאני משקיע את עיקר הזמן לדון בו עם המטופל. תזכורת בולטת לכך פורסמה לאחרונה במחקר ANTLERי(N Engl J Med 2021;385:1257-67. DOI: 10.1056/NEJMoa2106356), שהוא RCT מבוקר-פלסבו שבחן הפסקת טיפול תרופתי בנוגדות-דיכאון. מחקר זה כלל 478 מטופלים עם אפיזודות דכאוניות חוזרות, שנטלו נוגדות-דיכאון למשך שנתיים ומעלה. לאחר רנדומיזציה לקבוצת הפסקה מדורגת של נוגד-הדיכאון או לקבוצת המשך טיפול, המחקר עקב אחרי המטופלים למשך 52 שבועות. הישנות התרחשה ב-39% מהקבוצה שהמשיכה טיפול בנוגד-דיכאון, וב-56% מקבוצת הפלסבו שהפסיקה טיפול (HR, 2.06; P<.001, מה שמרמז שמטופלים היו בסיכון כפול להישנות לאורך 52 השבועות לאחר הפסקת התרופה). מטופלים בקבוצת ההפסקה הציגו יותר תסמיני דיכאון, חרדה וגמילה מאשר אלו בקבוצת המשך הטיפול. ממצאים מפכחים אלו מזכירים לנו את הטבע התנודתי של הפרעות מצב רוח, ואת הצורך לספק למטופלינו את כל המידע הנדרש לפני שמתקבלת החלטה משותפת בנוגע להפסקת טיפול בנוגדת-דיכאון.
למאמר באנגלית, לחץ/י כאן
מקור:
Incidence of antidepressant discontinuation symptoms: a systematic review and meta-analysis
Jonathan Henssler et al, Lancet Psychiatry 2024; 11: 526–35, (https://doi.org/10.1016/S2215-0366(24)00133-0)
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
