NOACs גנריים: האם הם באמת שווי ערך למקור בחולי פרפור עליות?

האם קיים מספיק מידע על חלופות גנריות של NOACS באוכלוסיית המטופלים עם פרפור עליות בסיכון גבוה?

"נוגדי הקרישה מהדור החדש (NOACs) נמצאים בשימוש נרחב למניעה וטיפול בטרומבואמבוליזם בכלל ושבץ טרומבואמבולי כתוצאה מפרפור עליות בפרט. כחלק מתהליך האישור שלהן ה-NOACs, ריברוקסבן, אפיקסבן ודביגטרן נבדקו במחקרים פרה-קליניים ובהמשך במחקרים קליניים בהשתתפות אלפי מטופלים.

לפני מספר שנים נכנסו לשוק חלופות גנריות לריברוקסבן ודביגטרן ובתחילת השנה גם חלופה גנרית לאפיקסבן. ללא ספק לגנריקה ישנם יתרונות - תרופות אלה מוזילות משמעותית את עלות התרופה וכתוצאה מכך מגבירות את זמינותה למערכות הבריאות ולמטופלים. מנגד, יש היבטים הקשורים לתהליך אישור התרופה השונים מהותית מאישור תרופות המקור. היבטים אלה לא מוכרים מספיק לקלינאים ויכולים להשפיע על יעילות ובטיחות הטיפול וכתוצאה מכך על ההחלטה להחליף טיפול מתרופת מקור לגנריקה. כל רופא אשר רושם גנריקה צריך לדעת על סמך מה התרופות מאושרות", כך אומר פרופ' שלומי מטצקי, מנהל היחידה לטיפול נמרץ לב, המרכז הרפואי שיבא, בשיחה מיוחדת עם מערכת "דוקטורס אונלי".

פרופ' מטצקי, כיצד מתבצע האישור של תרופה גנרית?

"תהליך האישור של תרופות גנריות אינו מצריך הוכחת יעילות ובטיחות במחקרים קליניים בהשתתפות אוכלוסייה הצפויה לקבל את התרופה. למעשה, הדבר היחיד שצריך לבדוק הוא את הזמינות הביולוגית של התרופה ותהליך זה דומה הן בישראל והן בארצות הברית ואירופה. בנוסף, בדיקת הזמינות הביולוגית מתבצעת רק על החומר הפעיל התרופה ובעוד שידוע שכל תרופה מכילה חומרים נוספים היכולים להשפיע על זמינותה הביולוגית. הערכת הזמינות הביולוגית מתבצעת על ידי שני פרמטרים: 1. רמות השיא של התרופה בדם ו-2, הזמן להשגת רמות השיא בדם. מכפלת שני הפרמטרים הללו קובעת את הזמינות הביולוגית. בשונה מתרופות המקור שנבדקות באוכלוסיית חולים, התרופות הגנריות צריכות להיבדק במספר קטן מאוד של מתנדבים בריאים צעירים ללא מחלות רקע וללא נטילת תרופות נוספות עם BMI תקין אשר נמצאים בצום.

בישראל מספר זה עומד על 12 נסיינים שמקבלים את התרופה הגנרית. תחליפים גנריים לפרדקסה ואפיקסבן אושרו בישראל לאחר בדיקות ב-40-50 נסיינים בריאים. יתרה מזאת, הזמינות הביולוגית של התרופה הגנרית לא צריכה להיות זהה לזו של תרופת המקור ויכולה לנוע בין 80-125% מזו של תרופה המקור."

"כאמור, אוכלוסיית הנסיינים בהם התרופה הגנרית נבדקה שונה מהותית מאוכלוסיית החולים אשר צפויים לקבל את התרופה - בין היתר, חולים קשישים, חולים שבריריים, חולים עם אי ספיקת כליות, חולים עם ריבוי תרופות וחולים עם משקלי קיצון, פרמטרים העלולים להשפיע על הפרמקוקינטיקה של התרופה".

האם יש הבדל בין תרופות גנריות נוגדות קרישה לתרופות קרדיווסקולריות אחרות?

"בתרופות רבות המשמשות למניעה או טיפול בתחלואה קרדיווסקולרית ניתן למדוד אפקט - לרבות תרופות להורדת לחץ דם וכולסטרול שהן בעלות השפעה מדידה על פרמטרים אלה וניתן לשנות את המינון של התרופות בהתאם לערכים הנמדדים גם אם האפקט של התרופה הגנרית לא זהה לערך של תרופה המקור. לעומת זאת, מדידה של ההשפעה של תרופות נוגדות קרישה על מערכת הקרישה היא בעייתית. ניתן לבדוק אותה במידה מסוימת על ידי מדידת רמות anti-Xa בהדם אך הקורלציה בין רמות אלה לבין היעילות האנטי-טרומבואמבולית והסיכון לדמם של התרופה לא נבדקה היטב במחקרים קליניים.

יתרה מכך, החשיבות הגבוהה של השארות בטווח התרפויטי בנוגדי קרישה נובעת מהעובדה שתת-מינון מוביל לעליה של כ-22% באירועים טרומבואמבוליים ומינון יתר מוביל לעליה של 30% בשיעור הדימומים.

דבר נוסף שמייחד את חולי פרפור-העליות המטופלים בנוגדי הקרישה החדשים הוא המאפיינים השונים של הנסיינים בהם נבדקה התרופה הגנרית ושל החולים משתנים שבפועל בהחלט עלולים להשפיע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של התרופות הגנריות, וכתוצאה מכך על יעילותן ובטיחותן. הדבר מייצר אי ודאות כל עוד לא יאסף עוד מידע מחקרי בנושא".

לדוגמה, פרפור עליות הינה מחלה ששכיחותה עולה בצורה אקספוננצאלית עם גיל החולה וכ-40% מחולי פרפור העליות הינם בני 75 שנים ויותר, בשוני רב מאוכלוסיית הנסיינים בהם נבדקת התרופה הגנרית. חמישית ויותר מחולי פרפור העליות סובלים מדרגה זו או אחרת של אי ספיקת כליות, ומעל 70% נוטלים תרופה נוספת זולת נוגד- הקרישה (Polypharmacy). שוב, מאפיינים שונים מאד ממאפייני הנסיינים טיפוסיים, בהם נבדקים המאפיינים הפרמקוקינטיים של התרופה הגנרית בהשוואה לתרופת המקור.

כלומר, דווקא בקבוצות הסיכון של חולי פרפור-העליות, שמלכתחילה נמצאים בסיכון מוגבר הן לאירועים תרומבואמבוליים והן לדימומים יש מקום לחשש לקיום שוני מהותי בפרמקוקינטיקה של תרופות שונות".

האם תמליץ להחליף NOAC מתרופות המקור לגנריקה?

"ככלל, אינני מתנגד כלל לגנריקה וכאמור יש לה חשיבות גבוהה בהנגשת תרופות למערכות בריאות ולמטופלים. עם זאת, לאור העובדה שהחולים הקשים ובפרט חולים קשישים, עם אי ספיקת כליות וריבוי תרופות בהם נדרשת מניעה של תרומבואמבוליזם הם אוכלוסייה שונה מהותית מהנסיינים בהם הגנריקה נבדקה, כמו גם, החולים בהם הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה צפויות להשתנות במידה הרבה ביותר, הייתי שוקל בכובד רב החלפה של תרופת מקור בתרופה גנרית.

אספקט נוסף של החלפת הטיפול בחולים קשישים הוא העובדה שלעיתים שינוי בסיסי בתרופה, כדוגמת צורתה והצבע שלה, יכולים להקשות על ההיענות לטיפול, ולנושא ההיענות וההקפדה על טיפול רציף ב-NOAC יש חשיבות יתרה. במטופלים אשר הקפידו על מעל 80% ימי טיפול בשנה נצפתה הפחתה של 44% בשיעור השבץ והתרומבואמבוליזם לעומת חולים עם הקפדה של 40-80% מהימים על נטילת התרופה ועל כן גם עניין זה מדאיג בהיבט פגיעה בתוצאים הקליניים של התרופות הגנריות. לאחר שיצטברו נתונים מחקריים נוספים בנוגע ליעילות והבטיחות של NOACs גנריים ניתן יהיה לבחון את הנושא שוב".

לסיכום, מכיוון שקיים מיעוט מידע בנוגע ליעילותן של תרופות גנריות בעולם האמיתי יש צורך בבחירת חולים נכונה וניטור הדוק של תוצאים ותופעות לוואי תוך דיווח למשרד הבריאות במידה ומתעוררות סוגיות קליניות.