סרטן ריאה הוא הסרטן גורם התמותה הראשון בעולם המערבי ורוב המקרים הינם כתוצאה מעישון. כ-85% מסרטני הריאה הם מסוג NSCLC כאשר בארץ מאובחנים כ-2,800 מקרים בשנה. למרות שהשכיחות הכוללת של עישון יורדת, ישנן אוכלוסיות במגזרים שונים בישראל הנמצאות בסיכון מוגבר.
ניתן לחלק בצורה גסה את השלבים של NSCLC לשלושה - שלב מוקדם בו הגידול נתיח, שלב מתקדם מקומית ושלב גרורתי שאינו נתיח. למרבה הצער רוב החולים מאובחנים בשלב מתקדם או גרורתי בו המחלה אינה בת ריפוי (למעט מקרים מסויימים המשיגים שרידות ארוכת טווח). חשוב לציין כי גם בשלבים מוקדמים ישנו סיכוי לא מבוטל לחזרת מחלה. לדוגמה, בשלב IIA יש סיכוי של כ-50% לחזרת מחלה כאשר בכ-40% מהמקרים תהיה חזרה באיברים מרוחקים ובכ-10% חזרה מקומית. ככל ששלב המחלה עולה הסיכון לחזרת מחלה עולה.
בשנים האחרונות חל שיפור באבחנה בשלבים המוקדמים של סרטן הריאה לאור הזמינות הגוברת של בדיקות הסקר למעשנים.
אילו טיפולים היו קיימים עד כה לסרטן ריאה בשלב מוקדם?
הטיפול שהיה מקובל עד לאחרונה בחולים עם סרטן ריאה מסוג NSCLC המאובחן בשלב מוקדם II או IIIA, כלל ניתוח וטיפול משלים כימותרפי מבוסס פלטינום. עם זאת, כימותרפיה שיפרה הישרדות רק בכ-5% מהחולים ולמרבה הצער, שיעור חזרת המחלה בחולים אלו הינו גבוה וביותר ממחצית מהמקרים ישנה חזרת מחלה בתוך 5 שנים. יתרה מזאת, פרוטוקול הטיפול הכימותרפי נחשב אגרסיבי מבחינת הסבילות וההיענות לטיפול, לכן חולים רבים לא קיבלו אותו ובחלק לא קטן הסבילות לטיפול הייתה נמוכה. מכאן נולד הצורך המהותי במציאת טיפולים חדשניים לסרטן ריאה בשלב מוקדם.
לאור היעילות הגבוהה של אימונותרפיה בגידולים בשלבים מתקדמים, מחקרים שונים החלו לבחון את השימוש באימונותרפיה ובתרופות "מכוונות מטרה" בשלבים מוקדמים יותר.
טיפולים אימונותרפיים הזמינים במסגרת סל הבריאות בישראל לסרטן ריאה בשלב מוקדם
עבור מטופלים השליליים לשינויים גנומיים (אונקוגנים) בשלבי מחלה מוקדמים, מטופלים שיעברו ניתוח יכולים לקבל טיפול אימונותרפי טרום ניתוחי או משלים, כאשר בחירת האסטרטגיה הטיפולית, בין אם טרום או פוסט ניתוחית תיקבע באופן פרטני עבור כל מטופל במהלך ישיבה רב-תחומית תוך התחשבות במספר רב של גורמים, ביניהם: בגודל ומיקום הגידול, מעורבות של בלוטות לימפה, מחלות רקע ומצבו הפיזי של המטופל, כאשר לכל אחת מהאסטרטגיות ישנם יתרונות וחסרונות. בסל התרופות כיום זמינים שלושה טיפולים אימונותרפיים כאשר אחד ניתן כטיפול טרום ניתוחי והשני אחרים כטיפול משלים לאחר הניתוח.
מטופלים עם סיכוי גבוה להסרת הגידול בשלמותו ורמות PD-L1 גבוהות, יעברו ניתוח ויכולים לקבל כימותרפיה (1-4 סבבים) ו-Atezolizumab כטיפול משלים במשך שנה. טיפול זה נבדק במחקר IMPOWER 010י¹ והדגים כי בקרב מטופלים עם רמת PD-L1 מעל 50% יש שיפור משמעותי קלינית בשיעור ההישרדות הכוללת במטופלים שקיבלו Atezolizumab, עם הפחתה של 57% בסיכון לתמותה (HR=0.43). בנוסף, לאחר 60 חודשי מעקב הודגם כי 84.8% מהמטופלים שטופלו ב-Atezolizumab נותרו בחיים לעומת רק 67.5% בקבוצת הביקורת¹. המשמעות היא כי ההשפעה של התרופה על מערכת החיסון ממשיכה גם לאחר שהמטופל מפסיק לקבל אותה.
ביסוס הפעילות של תרופות המשפרות את מערכת החיסון בשלב המשלים נתקבל גם בטיפול עם Pembrolizumab במחקר ה-KEYNOTE-091י². תוצאות המחקר הדגימו הפחתה מובהקת סטטיסטית בשיעור התמותה (HR=0.76) לאחר מעקב של כשלוש שנים, יש לציין, כי דווקא בקבוצת החולים עם PD-L1 מעל 50% השיפור בהישרדות לא היה מובהק.
חולים עם סיכוי נמוך להסרת הגידול בשלמותו, לדוגמה, כאשר הגידול חודר למיצר או כאשר יש מעורבות של בלוטות לימפה במיצר יכולים לקבל טיפול בכימותרפיה ו-Nivolumab כטיפול טרום ניתוחי ולאחר מכן יעברו ניתוח. טיפול זה נבדק במחקר CHECKMATE 816י³ והוביל לשיפור בשרידות ללא חזרת מחלה או מוות (EFS) ותגובה פתולוגית מלאה (pCR ב-24% מהמטופלים) לעומת כימותרפיה בלבד.
במחקרים שבוצעו בחולים שקיבלו אימונותרפיה כטיפול טרום ניתוחי הודגם כי כ-20% מהחולים עלולים לא להגיע לניתוח. שיעור זה איננו מבוטל ונכלל בסט השיקולים כאשר קובעים את האסטרטגיה הטיפולית.
"טיפולים מכוונים" לסרטן ריאה בשלב מוקדם הרשומים בישראל
ישנם חולים עם גידולים בעלי מוטציה שכנגדה קיים טיפול מכוון. ככל שהשינוי הגנטי נפוץ יותר, לרוב יש יותר ממצאים מחקריים המבססים את היעילות של טיפולים שונים כנגדה. שתי מוטציות נפוצות יחסית בסרטן ריאה NSCLC, ולהן יש טיפול מכוון מטרה, הן בגנים-EGFR וב-ALK.
התרופה טגריסו (אוסימרטיניב) מאושרת כטיפול משלים לחולים החיוביים ל-EGFR, וזאת לאחר פרסום תוצאות מחקר ⁴ADAURA, אשר הראה הורדת סיכון לתמותה של 51% בקרב מטופלים עם שלבים IB-IIIA שעברו ניתוח וקיבלו שלוש שנות טיפול מניעתי עם התרופה.
כיום גם לחולים עם שינוי בגן המקודד לחלבון ה-ALK יש אפשרות טיפולית מבטיחה עם התרופה אלצנזה (Alectinib) ALECENSA. התרופה אושרה בישראל, בארה"ב ובאירופה כטיפול משלים, בחולי סרטן ריאה נתיחים מסוג NSCLC, החיוביים לאיחוי בגן ALK, על בסיס ממצאיו של מחקר ה-⁵ALINA שפורסמו ב-New England Journal of Medicine בחודש אפריל 2024. מחקר זה הינו מחקר הפאזה III הראשון והיחיד אשר השיג את מטרתו הראשונית והראה כי הטיפול עם אלצנזה הדגים שיפור, בהפחתת הסיכון לחזרת מחלה או מוות ב-76% (HR=0.24) לעומת כימותרפיה, בחולי NSCLC בשלב המוקדם, החיוביים ל-ALK. בנוסף הודגם כי 94% מהחולים שטופלו באלצנזה נותרו בחיים וללא עדות מחלה לאחר שנתיים, לעומת 63% מהחולים שקיבלו כימותרפיה.
אחד מאתרי חזרת המחלה גרורתית המסוכנים ביותר הוא במערכת העצבים המרכזית. במחקר ה-ALINA הודגם כי אלצנזה הפחיתה משמעותית את הסיכון לחזרת מחלה עם גרורות מוחית ב-78% (CNS-DFS HR=0.22) למרות השיעור הגבוה של חזרות במערכת העצבים המרכזית בחולים עם שינוי ב-ALK.
התוצאות המרשימות של אלצנזה שהודגמו במחקר ה-ALINA מהוות אבן דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאות מסוג NSCLC מוקדם החיובי ל-ALK. תוצאות אלו הינן practice changing ומייצגות שינוי מהותי בפרדיגמת הטיפול בחולי NSCLC בשלב המוקדם, החיוביים ל-ALK. על ידי שימוש באלצנזה ניתן לנצל את חלון ההזדמנויות היחידי למניעת הישנות המחלה הגרורתית ובכך להגדיל את הסיכוי לריפוי.
אילו נקודות חשובות יש לזכור בנושא הטיפול בסרטן ריאה מסוג NSCLC בשלב מוקדם?
- חולים רבים יאובחנו על ידי רופא המשפחה שלהם - באם כתוצאה משליחתם של חולים מתאימים לבדיקות סקר או כחלק מבירור של ירידה במשקל, שיעול כרוני ו/או המופטיזיס.
- חשוב לשוחח עם החולים על החשיבות של הפסקת עישון על מנת להפחית את הסיכון לפתח סרטן ריאה.
- יש חשיבות גבוהה ביותר לביצוע בדיקות מולקולריות על מנת לאתר מוטציות שכנגדן יש טיפול מוכוון.
- הניהול של חולים עם NSCLC גם בשלבים המוקדמים צריך להתבצע על ידי צוות רב-מקצועי הכולל רופא ריאות, אונקולוג וכירורג לב חזה, פתולוג, רדיולוג ומומחה ברפואה גרעינית.
References:
1. Wakelee H, et al. IMpower010: Disease-Free Survival Final Analysis and Second Overall Survival Interim Analysis Results After ≥5 years of Follow-up of a Phase III Study of Adjuvant Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected Stage IB-IIIA Non-Small Cell Lung Cancer, ASCO 2024, Abstract LBA8035, Poster 297.
2. O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, Dafni U, Oselin K, Havel L, Esteban E, Isla D, Martinez-Marti A, Faehling M, Tsuboi M, Lee JS, Nakagawa K, Yang J, Samkari A, Keller SM, Mauer M, Jha N, Stahel R, Besse B, Peters S; EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286.
3. Forde, et al. ELCC 2023 (Abs 84O).
4. suboi M, Herbst RS, John T, Kato T, Majem M, Grohé C, Wang J, Goldman JW, Lu S, Su WC, de Marinis F, Shepherd FA, Lee KH, Le NT, Dechaphunkul A, Kowalski D, Poole L, Bolanos A, Rukazenkov Y, Wu YL; ADAURA Investigators. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
5. Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, Barlesi F, Nishio M, Lee DH, Lee JS, Zhong W, Horinouchi H, Mao W, Hochmair M, de Marinis F, Migliorino MR, Bondarenko I, Lu S, Wang Q, Ochi Lohmann T, Xu T, Cardona A, Ruf T, Noe J, Solomon BJ; ALINA Investigators. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
מוגש מטעם רוש פרמצבטיקה (ישראל) בע"מ
M-IL-00002514
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות