כולנו מודעות ליתרונות ולסכנות הקשורות לשימוש בבנזודיאזפינים ובאגוניסטים לרצפטור לבנזודיאזפינים ("Z drugs", או BZRA), שמשמשים מזה עשורים כחומרים מרגיעים, נוגדי-חרדה, מרפי-שרירים ונוגדי-פרכוס (הערה: לצרכי המאמר הנוכחי, לא נתייחס לשימוש בתרופות אלו לצורך הרדמה, הרפיית שרירים, טיפול פליאטיבי, טיפול באפילפסיה או טיפול בגמילה מאלכוהול ומחומרים סדטיביים-היפנוטיים).
עוד בעניין דומה
הסכנות הידועות של תרופות אלו כוללות פיתוח תלות ועמידות, תסמיני גמילה, סדציה מופרזת, פגיעה קוגנטיבית ונפילות. בשל אלו, ולמרות שמדובר בתרופות זולות ויעילות, כמעט תמיד נמצא כי הקווים המנחים הקליניים לטיפול בחרדה ובאינסומניה מגלים אותן לקווי טיפול שניים ושלישיים, ו/או מגבילים את השימוש בהם לטווח הקצר (2-4 שבועות). למרות הסכנות והאזהרות, ישנן עדויות לכך שתרופות אלו סובלות מרישום-יתר במדינות רבות, דבר שהוביל לכמה ניסיונות מצד ארגוני בריאות לאומיים ליצור תוכניות לניטור, הגבלה או הצדקה של השימוש בהן. מאמר החודש הנוכחי מנסה להשקיט כמה מהדאגות שלנו בנוגע לסכנות השימוש בבנזודיאזפינים, ומעלה שאלות על האפשרות שאנו נוקטות בזהירות-יתר, לעיתים לרעת המטופלים שיכולים להפיק מתרופות אלו תועלת.
מדובר במחקר המתבסס על מאגר מידע בריאות אדמיניסטרטיבי בדנמרק, מדינה לה מערכת בריאות ציבורית ואוכלוסייה של כ-5.9 נפשות. מטרות המחקר היו (א) לקבוע מה הסיכון לתלות, על ידי בחינת האחוז באוכלוסייה שהגיע ל"שימוש ארוך-טווח" (שימוש רציף למשך יותר משנה, ולמשך יותר מ-7 שנים). (ב) לקבוע מה הסיכון לעמידות על ידי בחינת "החמרות במינון" (עלייה ממינון טיפולי למינון המקביל למעל 40 מ"ג דיאזפם בבוגרים, או 20 מ"ג דיאזפם בגילאי 65 ומעלה). החמרות במינון נבדקו רק במטופלים עבורם נרשם בנזודיאזפין ברצף למשך 3 שנים ומעלה. במאגר המידע נכללו מעל ל-4 מיליון אנשים בין גילאי 20-80, ומתוכם ל-22% (!) נרשם בנזודיאזפין או BZRA במהלך התקופה שנבדקה.
תוצאות המחקר הראו ש-15% מאלו להם נרשם בנזודיאזפינים היו משתמשים ארוכי-טווח עבורם נרשמה תרופה באופן רציף למשך יותר משנה. כמו כן נמצא כי שימוש ארוך-טווח היה מקושר באופן מובהק לאבחנה פסיכיאטרית (דיכאון, חרדה, דמנציה ובעיקר – הפרעת שימוש בחומרים). רק ל-3.3% מהמשתמשים נרשם בנזודיאזפין למשך יותר מ-7 שנים. החמרה במינון נמצאה בקרב 3.5-6.7% מהמשתמשים שקיבלו בנזודיאזפינים למשך יותר מ-3 שנים, והיא נצפתה בעיקר בשנה הראשונה לשימוש ואחריה המינון נותר יציב או ירד בשנים 2 ו-3 לשימוש המתמשך. כפי שנמצא עבור "שימוש ארוך טווח", החמרות במינון היו מקושרות באופן מובהק לקומורבידיות פסיכיאטרית.
בדיון, החוקרים מציינים שתוצאות המחקר –שרק ל-3% מהמשתמשים נרשם בנזודיאזפין למשך יותר מ-7 שנים – הן ממצא נמוך מזה שדווח במחקרים אחרים, ומציעים שזאת נובע מיוזמות של רשויות הבריאות הדניות, כמו עידוד של קווים מנחים קליניים לשימוש הולם, ניטור מרשמי בנזודיאזפינים שניתנים ע"י רופא משפחה, ואפילו הגבלת זכויות הנהיגה. עולה השאלה האם גם כאן בישראל ימצאו תוצאות דומות - לדנמרק אוכלוסיה קטנה והומוגנית בהשוואה לאוכלוסיית ארצנו, שהיא הרבה יותר מגוונת מבחינת מוצא ותרבות. על כל פנים, החוקרים מסכמים שבהינתן התוצאות המעידות על מספר נמוך של משתמשים ארוכי-טווח ושכיחות לא גבוהה של החמרת במינון, יתכן ותלות ועמידות הן תוצאות לא כ-א-ל-ו מטרידות בקרב המשתמשים בבנזודיאזפינים, ומעלים את האפשרות שיש צורך לעדכן את הקווים המנחים הקליניים.
הקריאה לעדכן קווים מנחים ולשקול מחדש את המקום של בנזודיאזפינים בהפרעות פסיכיאטרית, עלתה לאחרונה ע"י מספר כותבים, כולל כמה מ"סבי וסבתות" הפסיכו-פרמקולוגיה כמו ריצ'רד שיידר וקרל זלצמן. במאמר תגובה שנקרא "Resolving the Paradox of Long-Term Benzodiazepine Treatment" (Silberman et al, Journal Clinical Psychiatry, 84:6, 2023), הכותבים טוענים שהדאגות בנוגע לעמידות, תלות וגמילה מבנזודיאזפינים לא הוכחו בספרות, זאת בניגוד ליעילות המשמעותי ולסבילות (במובן של tolerability) שהוכחה בבירור במחקרים קליניים. הם מציעים מספר צנוע של המלצות, כולל התפישה ששימוש בבנזודיאזפינים יכול להיות הולם הן בשלב האקוטי והן בטווח הארוך/האחזקתי בהפרעות חרדה, כולל פאניקה, חרדה חברתית חרדה כוללנית, זאת כל עוד יש ניטור הולם, חינוך ויעדים טיפוליים.
מעניין לראות כי יוזמה זו נתמכת גם על ידי מספר מחקרים אחרים שפורסמו לאחרונה, כולל מחקר נוסף המבוסס על מאגר מידע אדמיניסטרטיבי מארה"ב, שהשווה חולים עבורם הטיפול בבנזודיאזפינים נמשך לעומת אלו עבורם הטיפול הופסק (Benzodiazepine Discontinuation and Mortality Among Patients Receiving Long-Term Benzodiazepine Therapy, Maust et al, JAMA Network Open. 2023;6(12):e2348557. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.48557). ממצאי מחקר זה, שהפתיעו את החוקרים, היו שהפסקת השימוש הייתה קשורה לשיעורי תמותה גדולים יותר, שיעור מוגבר של מינוני-יתר לא קטלניים, חשיבה אובדנית ופניות לחדר המיון.
מאחר ואנו מבצעים רפואה מבוססת-ראיות, עלינו להעריך מחקרים חדשים מבחינת איכותם, מידת היישום שלהם עבורנו, והאם תוצאותיהם משנות את הקווים המנחים הנוכחיים. אני מאמין ש"הסוד הקטן והמלוכלך" שלנו, הוא שאפילו שכולנו למדנו על הסכנות הקשורות בשימוש בבנזודיאזפינים, וכולנו נשבעים שאנחנו מצייתים לקווים המנחים בנוגע לשימוש קצר-טווח, העובדה היא שיש כמות אדירה של מטופלים – הן בקליניקות הפסיכיאטריות והן באלו של רופאות המשפחה – שמקבלים בנזודיאזפינים באופן קבוע. למעשה, העובדה ש-22% מאוכלוסיית המחקר במאמר החודש הנוכחי קיבלה מרשם לבנזודיאזפינים, אפילו בסביבה רפואית מגבילה יחסית, היא ההוכחה לכך. במילים אחרות, אני לא בטוח שאנחנו צריכים עוד המלצות לרישום בנזודיאזפינים כתרופות קו ראשון! ניקח בחשבון שהמחקר הראה גם כי אבחנה פסיכיאטרית הייתה קשורה באופן מובהק לשימוש ארוך טווח ולהחמרות במינון (בעיקר בקרב אלו עם אבחנות קומורבידיות של הפרעות שימוש בחומרים), ממצא שמציע שבמטופלים מאוכלוסיה קלינית יש צורך דווקא בזהירות רבה יותר.
כפסיכיאטר גריאטרי, אני מודאג מאוד משימושם הנרחב באוכלוסייה שברירית עם קומורבידיות רפואית משמעותית, ונטייה לנפילות, שברים ופגיעה קוגנטיבית. אז בואו לא נזדרז לרשום עוד בנזודיאזפינים, עד שבאמת נשתכנע שיתרונותיהם עולים על סכנותיהם.
מקור:
Long-Term Use of Benzodiazepines and Benzodiazepine-Related Drugs: A Register-Based Danish Cohort Study on Determinants and Risk of Dose Escalation; Rosenqvist et al, American Journal of Psychiatry, 2024; 181:246–254; doi: 10.1176/appi.ajp.20230075
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
