נחשף המנגנון שגורם לתסמונות נוירולוגיות כמו ויליאמס

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב גילו כי יצירת ובקרת אברוני המיטוכונדריה בתאי העצב במוח נפגעת משמעותית עם מחיקתו של גן בשם Gtf2i, פגיעה שגורמת לעקה תפקודית של תאי העצב, וייתכן שנמצאת בבסיס פתולוגיות נוירו-התפתחויות ונוירו-דגנרטיביות כמו תסמונת ויליאמס.

מאחורי התגלית עומדת שורה של חוקרים, בהובלת פרופ' בועז ברק מבית הספר סגול למדעי המוח ובית הספר למדעי הפסיכולוגיה באוניברסיטת תל אביב ואריאל ניר-שדה, שהמחקר הוא עבודת הדוקטור שלה. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת Communications Biology מקבוצת Nature.

"יש לנו במוח 100 מיליארד תאי עצב שמקיימים את הפעילות המוחית", מסביר פרופ' ברק. "כדי לקיים את הפעילות הזאת, התאים צריכים אנרגיה. האנרגיה של התאים מיוצרת באברון המיטכונדריון, שבעיה בתפקודו תוביל לבעיה בתפקוד התא. היום אנחנו יודעים שהמיטוכונדריון 'אשם' בשלל פתולוגיות נוירולוגיות, מהפרעות נוירו-התפתחויות כמו תסמונת אנגלמן ואוטיזם ועד למחלות נוירו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון, שכולן הפרעות המערבות בין היתר תפקוד לא תקין של המיטוכונדריה".

במעבדה של פרופ' ברק מתמקדים בתסמונת גנטית בשם תסמונת ויליאמס, הנובעת מביטוי לקוי של כ-25 גנים. עד כה לא היה ברור מדוע תאי העצב של הלוקים בתסמונת פגועים, כלומר מה הקשר בין הגנים שאינם מבוטאים כראוי לפגיעה בפועל בתפקוד המוחי.

"תסמונת ויליאמס היא תסמונת נוירו-גנטית התפתחותית יחסית נדירה", מסבירה ניר-שדה. "הלוקים בה נולדים עם בעיות קוגניטיביות, מוטוריות והתנהגותיות, אך הדבר שהכי מזוהה עמם הוא הקושי בוויסות התנהגות חברתית. מסיבה זו התסמונת נקראת גם 'תסמונת האהבה', כי אלה ילדים שבאופן יחסי מלאי אהבה ורצון לאינטראקציה חברתית".

מבין 25 הגנים שלא מתבטאים בצורה תקינה אצל הלוקים בתסמונת, פרופ' ברק וניר-שדה מתעניינים בגן Gtf2i. זהו גן מפתח להבנת התסמונת, שכן הוא מקודד לפקטור שעתוק – חלבון שאחראי לבקרתם של גנים רבים אחרים, בין היתר, וכפי שהם גילו במחקרם, לבקרת הביטוי של גנים שמעורבים במיטוכונדריה. כדי להבין מה תפקיד הגן הזה בתאי העצב של המוח, החוקרים נעזרו בהנדסה גנטית – והשוו את מבנה המיטוכונדריה בתאי העצב עם ובלי הגן. מיטוכונדריה עובדות יחד, בצורה של רשת, אלא שבלי הגן Gtf2i, תהליך יצירת הרשת אינו עובר בקרה כראוי, הרשת נבנית בצורה לא טובה, המיטוכונדריה מתקשות לתפקד וחומרים לא תקינים מצטברים בתוך התא.

"בשלב הראשון הפקנו תאי עצב ממוחות של חיות מודל לתסמונת, וגידלנו אותם בתרבית", מספרת ניר-שדה. "השווינו תרביות תאי עצב תקינים לתרביות תאי עצב שהגן Gtf2i הושתק בהם בעזרת הנדסה גנטית. בחנו למעשה את התא הבודד, והראינו כיצד המיטוכונדריון מתקשה להתפתח ולתפקד בלי הגן הזה. בשלב השני, ובעזרת המעבדה של ד"ר אסף מרקו מהאוניברסיטה העברית בירושלים, רצינו לראות אם המנגנון הבסיסי שחשפנו בתרביות מחיות מודל, תקף גם בבני האדם, ובחנו רקמות ממוחות של אנשים שנולדו עם תסמונת ויליאמס, נפטרו ותרמו את מוחם למדע. מצאנו שהממצאים מתוקפים גם בתאי עצב אנושיים: גם בבני אדם הלוקים בתסמונת ויליאמס המיטוכונדריה לא מתפתחות ומתפקדות כראוי, וכתוצאה מכך פסולת רעילה מצטברת בתוך תא העצב, ובכך עשויה להיפגע יעילותו".

"לממצאים יש חשיבות קלינית", כפי שמסביר פרופ' ברק. "הם משפרים את ההבנה ביחס למה נדרש על מנת לשפר את התפקוד העצבי במוח – למשל על ידי שיפור תפקוד המיטוכונדריה, או הורדת רמת הביטוי של החומרים שמצטברים בתאי העצב של הלוקים בתסמונת. המחקר הביו-רפואי משקיע המון מאמצים ומשאבים במחלות המיטוכונדריה, ויש התקדמות רבה בתחום בימים אלה. לא מן הנמנע שבעתיד הקרוב תפותח תרופה לשיפור תפקוד המיטוכונדריה בפתולוגיה אחרת, לדוגמה באלצהיימר  ובהתבסס על המחקר שלנו, ידעו להתוות את התרופה מחדש גם לתסמונת ויליאמס, במטרה לשפר בה את תפקוד המיטוכונדריה".