התגלה מנגנון המחלה הגנטית דיסטרופיה של שרירי העין והלוע

חוקרים באוניברסיטת תל אביב גילו מנגנון בסיסי המעורב במחלה הגנטית דיסטרופיה של שרירי העין והלוע. התגלית חושפת כיצד גורמת המוטציה הגנטית לפגיעה בתהליך האוטופגיה (ביוונית "אכילה עצמית"), שבאמצעותו מפנה התא "אשפה" שעלולה לגרום למחלות ניווניות ומעורבת בהזדקנות. המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת Aging Cell.

המחקר הובל על ידי ד"ר אברהם אשכנזי מהמחלקה לביולוגיה תאית והתפתחותית בבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב והחוקרים מקווים שבעתיד תשמש התגלית בסיס לפיתוח טיפולים יעילים למחלות קשות ואף להאטת ההזדקנות.

ד"ר אשכנזי מסביר כי "אוטופגיה היא תהליך המתרחש בכל תא חי, שמפרק חומרים לסילוק ומחזור במצבי עקה כמו הרעבה, במחלה או בהזדקנות, בין היתר חלבונים עם מבנה לא תקין שיוצרים צברים רעילים. מחקרים קודמים שלנו ושל חוקרים אחרים העלו שתהליך האוטופוגיה מעוכב במחלות ניווניות שונות, כמו הנטינגטון ופרקינסון וכן בתהליך ההזדקנות".

מוביל המחקר, ד"ר אברהם (אבי) אשכנזי. "גילינו כיוון אפשרי לפיתוח טיפול למחלה, על ידי הגברת הביטוי של החלבון HNRNPQ המעורב בתהליך האטופוגיה". צילום: דוברות אונ ת"א

במחקר הנוכחי התמקדו החוקרים במודלים של תאים עם מוטציה שגורמת למחלה הגנטית דיסטרופיה של שרירי העין והלוע (OPMD), מחלה המופיעה בגיל מבוגר יחסית (60-50), ומשמשת כיום כמודל מחקרי להבנת מנגנונים ושיבושים הקשורים לתהליך ההזדקנות. מחלה זו, הנפוצה בעיקר בקרב יהודים ממוצא בוכרי וקנדים צרפתים, פוגעת במגוון שרירים. תסמיניה הראשונים (שאף העניקו לה את שמה) הם קושי בבליעה וצניחת עפעפיים, ובהמשך סובלים החולים גם מקשיים בהליכה. ידוע שהמחלה נגרמת על ידי מוטציה בחלבון PABPN1, שגורמת לו להתקפל בצורה משובשת וליצור צברי חלבונים רעילים בתאי שריר.

החוקרים נעזרו בהנדסה גנטית כדי להשתיק  או לבטא את החלבון הפגום PABPN1 וכן בחלבון תקין שנקרא HNRNPQ, ובחנו את ההשפעה על תהליך האוטופגיה. בדרך זו הם גילו מנגנון שעשוי להסביר כיצד גורמת המוטציה בחלבון PABPN1 לעיכוב באוטופגיה: התברר שהחלבונים PABPN1 ו-HNRNPQ פועלים יחד כדי לגרום לעלייה בייצור חלבון שלישי הקרוי ULK1, שידוע כי יש לו תפקיד חיוני באוטופגיה, בעיקר במצבים של הרעבה - מחסור בחומרי מזון ובאנרגיה זמינה. בנוסף גילו החוקרים שכשהחלבון PABPN1 פגום, כמו במחלת OPMD, פוחת גם התפקוד של החלבון HNRNPQ, וכתוצאה מכך נפגע משמעותית הייצור של החלבון ULK1.

כפי שמסביר ד"ר אשכנזי: "במצב כזה, כשפוחתת כמות החלבון ULK1, נוצר עיכוב בתהליך האוטופגיה במצבים של עקה מטבולית זמנית, כמו רעב או פעילות גופנית מאומצת. בהיעדר פינוי 'אשפה' נוצרים בתא בהדרגה צברים רעילים של חלבוני PABPN1 פגומים, ובסופו של דבר הם משבשים את תפקודו של התא ואז מופיעים תסמיני המחלה.

"הממצאים שלנו מסבירים, בין היתר, מדוע אף על פי שהנשאים נולדים עם הגן הפגוע, תסמיני המחלה מופיעים רק בגיל מבוגר. הסיבה היא שמצבי העקה המטבולית הם נדירים יחסית בחיי היומיום, ואדם צעיר מתמודד איתם בצורה טובה יותר מאדם מבוגר. לכן, לוקח שנים ארוכות עד שמצטבר נזק משמעותי ומופיעים תסמינים".

בהמשך בחנו החוקרים אפשרות לטיפול עתידי במחלה: הם חיזקו בתאים החולים את הביטוי של החלבון HNRNPQ ומצאו שבעקבות זאת (על אף שהחלבון PABPN1 נותר פגום) החלבון ULK1 חוזר לרמה תקינה, ואז שבה גם האוטופגיה לתפקד באופן תקין.

ד"ר אשכנזי: "במחקר שלנו מצאנו מנגנון שלא היה מוכר עד כה הפוגע בתהליך האוטופגיה אצל חולי דיסטרופיה של שרירי העין והלוע ועלול לגרום בסופו של דבר לתסמינים האופייניים. כמו כן גילינו כיוון אפשרי לפיתוח טיפול למחלה, על ידי הגברת הביטוי של החלבון HNRNPQ המעורב בתהליך. אנחנו מקווים שבעתיד יהוו הממצאים שלנו בסיס לפיתוח טיפולים יעילים לדיסטרופיה של שרירי העין והלוע, ואולי אף למחלות ניווניות אחרות ולהזדקנות, מצבים הידועים כקשורים לפגיעה בתהליך האוטופגיה".

במחקר השתתפו: הסטודנטים חסן אשתייה, פטמה צרצור, מרגריטה גלבס, טניה ברנתן, וד"ר יבגני ברדיצ'בסקי, מקבוצת המחקר של ד"ר אשכנזי, בשיתוף עם ד"ר מצדה פסמניק-שור מהיחידה לביו-אינפורמטיקה בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת תל אביב, ועם הרופאים פרופ' סרג'יו בלומן ופרופ' יצחק ברוורמן מהמרכז הרפואי הלל יפה, ומהפקולטה לרפואה בטכניון.