מאת ד״ר אברהם (רמי) אונטרמן, מנהל מרכז המצויינות לפיברוזיס ריאתי באיכילוב
פיברוזיס ריאתי היא קבוצת מחלות המתאפיינת בהצטלקות הריאות, הקטנת נפחן, ופגיעה בשחלוף הגזים (1). ישנן מעל 200 מחלות שיכולות לגרום לפיברוזיס, הידועה והחמורה שבהן היא פיברוזיס ריאתי אידיופתי (Idiopathic Pulmonary Fibrosis - IPF), מחלה שההישרדות החציונית שלה הינה 3-5 שנים (2, 3), גרוע מרוב סוגי הסרטן. בחלק משמעותי מחולי הפיברוזיס הריאתי (רוב החולים עם IPF וכרבע עד שליש מהחולים עם האתיולוגיות האחרות) הפיברוזיס הריאתי הינו פרוגרסיבי (Progressive Pulmonary Fibrosis - PPF) (4), כלומר מתרחשת החמרה הדרגתית של הפיברוזיס לאורך שנים העלולה להוביל לפטירת המטופל מן המחלה או מסיבוכיה, או לחילופין לצורך בהשתלת ריאות.
אקסצרבציה חדה של פיברוזיס ריאתי הינה סיבוך קשה של המחלה, המתרחש בשיעור של כ-10% מחולי IPF בשנה (5), אך בשנים האחרונות ישנה הבנה כי סיבוך זה אינו מוגבל רק לחולי IPF אלא יכול להתרחש גם בחולים עם אתיולוגיות אחרות כדוגמת פיברוזיס אוטואימונית או דלקת ריאות מרגישות יתר (Hypersensitivity Pneumonitis - HP) (6-8).
המאפיינים של אקסצרבציה חדה
מבחינה קלינית, אקסצרבציה חדה מתאפיינת בהתדרדרות מהירה במצב הנשימתי המתרחשת תוך ימים או שבועות ספורים (9, 10), ומביאה לירידה חדה ביכולת לביצוע מאמצים, קוצר נשימה במאמץ קל ואף במנוחה, שיעול וירידה בערכי הסטורציה במנוחה יחסית לרמת הבסיס. בסיטי נראות הצללות זכוכית מאט (Ground Glass Opacities - GGO) דיפוזיות דו-צדדיות, שנוספות על השינויים הפיברוטיים שברקע. מבחינה פתולוגית אקסצרבציה חדה מתבטאת בדפוס של Diffuse Alveolar Damageי(DAD) המאפיין גם מצב של Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS. גם הפרוגנוזה אינה שונה מהותית מ-ARDS, עם כ-50% תמותה. בקרב רוב השורדים נרשמת ירידה חדה בתפקודי הריאה וביכולת התפקודית, עם נכות קשה כתוצאה מכך. למרות שהסיכון לאקסצרבציה גבוה יותר ככל שהפיברוזיס מתקדמת יותר, גם חולים עם מחלה התחלתית יכולים ללקות באקסצרבציה (11), ולעיתים אקסצרבציה יכולה להיות אפילו ההתייצגות הראשונה של חולה פיברוזיס ריאתי (9). בשורה התחתונה, אקסצרבציה היא סיבוך קשה שיש לנסות להמנע ממנו ככל הניתן.
אבחנה מבדלת של אקסצרבציה חדה
חשוב לזכור שיש אבחנה מבדלת להתדרדרות נשימתית חדה בחולי פיברוזיס ריאתי. בראש ובראשונה יש לשלול זיהומים נשימתיים, בייחוד לאור העובדה שחלק מהמטופלים מקבלים תרופות אנטי-דלקתיות המדכאות את מערכת החיסון. בהקשר זה חשוב לחשוב גם על מזהמים פחות שכיחים כמו פנאומוציסטיס ג׳ירובצ׳י (PCP), בייחוד במטופלים המקבלים מינון גבוה של סטרואידים לאורך זמן ללא טיפול אנטיביוטי מונע ברספרים. עוד באבחנה מבדלת החמרה של אי-ספיקת לב, החמרה של יתר ל״ד ריאתי, וכמובן תסחיף ריאתי. בעבר היה מקובל לאבחן אקסצרבציה חדה של פיברוזיס ריאתי רק לאחר שלילת אתיולוגיות ידועות להחמרה נשימתית כמפורט לעיל (9), ואולם בשנים האחרונות התחדדה ההבנה שבין אם האקסצרבציה אידיופתית או שהיא נובעת מגורמים ידועים, המשמעות הקלינית והפרוגנוסטית דומה, ולפיכך נדרשת כיום שלילה של גודש ריאתי בלבד, בדומה לנדרש ב-ARDSי(5, 10).
טיפול באקסצרבציה חדה
חשוב לציין שאין טיפול שיעילותו הוכחה בניסויים קליניים סמויים מבוקרי פלצבו. עם זאת, הטיפול המקובל ברוב המקומות הוא מתן פאלס סטרואידים במינון גבוה, לרוב במשך 3 ימים. ברוב המרכזים נהוג לתת סולומדרול 500 מ״ג ל-3 ימים עם ירידה הדרגתית במינון לאורך שבועות לאחר מכן (12), אך יש מרכזים בהם ניתנים מינונים נמוכים או גבוהים יותר יותר של סולומדרול או אף סטרואידים מסוגים שונים. יש המוסיפים טיפול אנטיביוטי אמפירי, בעוד אחרים עושים זאת רק במקרים בהם ישנו חשד לזיהום. בהיעדר קווים מנחים לטיפול, ישנה שונות רבה בין מרכזים שונים בעולם (12). ניתן לשקול שימוש בהנשמה פולשנית או אקמו כגשר לקראת השתלת ריאות. בסקר שנערך בקרב יותר מ-500 רופאי ריאות מ-66 מדינות, כולם בעלי ניסיון בטיפול בפיברוזיס ריאתי, 67% מהנשאלים השיבו כי יתחילו טיפול אנטי-פיברוטי (בין אם ע״י נינטדניב או פירפנידון) בחולים נאיביים לטיפול המתייצגים עם אקסצרבציה של IPFי(12). במטופלים שכבר מקבלים טיפול אנטי-פיברוטי, 76% מהנשאלים בסקר השיבו כי ימשיכו אותו ללא שינוי.
מחקר יפני רטרוספקטיבי גדול שנערך לאחרונה (13), בחן 6,235 חולי פיברוזיס ריאתי נאיביים לטיפול אנטי-פיברוטי (מתוכם 36% חולי IPF) שאושפזו לטיפול בסטרואידים במינון גבוה עקב אקסצרבציה חדה. ל-353 חולים מביניהם הוחל טיפול בנינטדניב תוך 14 יום מתחילת האשפוז. שימוש בנינטדניב נקשר לירידה בתמותה באשפוז (OR 0.43, 95% CI 0.27–0.70; p=0.001) וקיצור משך האשפוז (p<0.001) בקוהורט זה, לאחר ביצוע overlap propensity score weighting.
מניעת אקסצרבציה חדה
פעולות מסויימות המבוצעות בחולי פיברוזיס יכולות להעלות את הסיכון לאקסצרבציה, ויש לנסות להמנע מהן ככל הניתן: לדוגמה, ביופסיה ריאתית ניתוחית לצורך אבחנת פיברוזיס כרוכה בשיעור אקסצרבציות של כ-10% ושיעור תמותה של עד 5%. כיום ניתן להמנע ברוב המטופלים מביופסיות ריאתיות ניתוחיות לצורך אבחנת הפיברוזיס, ובמידה ועדיין נדרשת פתולוגיה לאבחנה ניתן להשתמש בשיטות המסכנות פחות את המטופל כמו ביופסיית קריו או המסווג הגנומי מסוג Envisia (שצפוי להיות זמין בישראל בעוד כשנה). פעולות נוספות המעלות את הסיכון לאקסצרבציה כוללות הרדמה כללית (כפי הנראה בשל ההנשמה בלחץ חיובי), הקרנה לריאות, ועוד.
חשיבות טיפול אנטי-פיברוטי במניעת אקסצרבציה חדה
טיפול אנטי-פיברוטי בנינטדניב (אופב) או בפירפנידון (אסבריאט), מעבר להשפעתו על הפחתת קצב ההתדרדרות בתפקודי הריאה, הוכח כמפחית את הסיכון לאקסצרבציה בחולי IPF וכמפחית תמותה (14-17). יתרה מכך, נינטדניב הוכח כמפחית את הסיכון לאקסצרבציה או תמותה גם בחולים עם פיברוזיס ריאתי פרוגרסיבי שאינו IPF, כלומר PPFי(18). לאור זאת, וכיוון שאקסצרבציה היא אירוע קשה ביותר שעלול לעלות למטופל בחייו, חשוב להסביר למטופל שיש להתמיד בטיפול אנטי-פיברוטי גם אם מופיעות תופעות לוואי. ישנן כיום אסטרטגיות שונות להתמודדות עם תופעות הלוואי של טיפולים אנטי-פיברוטיים (19), ורוב המטופלים מצליחים להתמיד בטיפול תוך שימור איכות חיים טובה. חשוב לציין כי לרוב לא מומלץ להפסיק טיפול אנטי-פיברוטי לפני ניתוחים, ובעיקר ניתוחי ריאה או כאלו המערבים הרדמה כללית, בשל החשש מאקסצרבציות.
לסיכום, אקסצרבציה חדה של פיברוזיס ריאתי היא אירוע קשה הכרוך בשיעור גבוה של תמותה ונכות קשה בקרב השורדים, ולפיכך חשוב לנסות למנוע אותו ככל הניתן. חשוב לזכור שאקסצרבציה אינה מוגבלת רק לחולי IPF, ויכולה להופיע גם בסוגי פיברוזיס אחרים ואף בשלבים מוקדמים יחסית של המחלה. כיוון שטיפול אנטי-פיברוטי הוכח כמפחית את הסיכון לאקסצרבציה של פיברוזיס ריאתי, חשוב לעודד את המטופלים העומדים בהתוויות להקפיד ליטול את הטיפול, ולסייע להם לנהל נכון את תופעות הלוואי על מנת שיוכלו להתמיד בטיפול.
רפרנסים:
1. Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N Engl J Med 2020; 383: 958-968.
2. Khor YH, Ng Y, Barnes H, Goh NSL, McDonald CF, Holland AE. Prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis without anti-fibrotic therapy: a systematic review. Eur Respir Rev 2020; 29.
3. Cottin V, Spagnolo P, Bonniaud P, Nolin M, Dalon F, Kirchgassler KU, Kamath TV, Van Ganse E, Belhassen M. Mortality and Respiratory-Related Hospitalizations in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Not Treated With Antifibrotics. Front Med (Lausanne) 2021; 8: 802989.
4. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, Kreuter M, Lynch DA, Maher TM, Martinez FJ, Molina-Molina M, Myers JL, Nicholson AG, Ryerson CJ, Strek ME, Troy LK, Wijsenbeek M, Mammen MJ, Hossain T, Bissell BD, Herman DD, Hon SM, Kheir F, Khor YH, Macrea M, Antoniou KM, Bouros D, Buendia-Roldan I, Caro F, Crestani B, Ho L, Morisset J, Olson AL, Podolanczuk A, Poletti V, Selman M, Ewing T, Jones S, Knight SL, Ghazipura M, Wilson KC. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022; 205: e18-e47.
5. Ryerson CJ, Cottin V, Brown KK, Collard HR. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: shifting the paradigm. Eur Respir J 2015; 46: 512-520.
6. Kolb M, Bondue B, Pesci A, Miyazaki Y, Song JW, Bhatt NY, Huggins JT, Oldham JM, Padilla ML, Roman J, Shapera S. Acute exacerbations of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018; 27.
7. Manfredi A, Sebastiani M, Cerri S, Vacchi C, Tonelli R, Della Casa G, Cassone G, Spinella A, Fabrizio P, Luppi F, Salvarani C. Acute exacerbation of interstitial lung diseases secondary to systemic rheumatic diseases: a prospective study and review of the literature. J Thorac Dis 2019; 11: 1621-1628.
8. Suzuki A, Kondoh Y, Brown KK, Johkoh T, Kataoka K, Fukuoka J, Kimura T, Matsuda T, Yokoyama T, Fukihara J, Ando M, Tanaka T, Hashimoto N, Sakamoto K, Hasegawa Y. Acute exacerbations of fibrotic interstitial lung diseases. Respirology 2020; 25: 525-534.
9. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, Colby TV, Cordier JF, Flaherty KR, Lasky JA, Lynch DA, Ryu JH, Swigris JJ, Wells AU, Ancochea J, Bouros D, Carvalho C, Costabel U, Ebina M, Hansell DM, Johkoh T, Kim DS, King TE, Jr., Kondoh Y, Myers J, Muller NL, Nicholson AG, Richeldi L, Selman M, Dudden RF, Griss BS, Protzko SL, Schunemann HJ, Fibrosis AEJACoIP. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.
10. Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, Jenkins G, Kondoh Y, Lederer DJ, Lee JS, Maher TM, Wells AU, Antoniou KM, Behr J, Brown KK, Cottin V, Flaherty KR, Fukuoka J, Hansell DM, Johkoh T, Kaminski N, Kim DS, Kolb M, Lynch DA, Myers JL, Raghu G, Richeldi L, Taniguchi H, Martinez FJ. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 265-275.
11. Kolb M, Richeldi L, Behr J, Maher TM, Tang W, Stowasser S, Hallmann C, du Bois RM. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and preserved lung volume. Thorax 2017; 72: 340-346.
12. Kreuter M, Polke M, Walsh SLF, Krisam J, Collard HR, Chaudhuri N, Avdeev S, Behr J, Calligaro G, Corte T, Flaherty K, Funke-Chambour M, Kolb M, Kondoh Y, Maher TM, Molina Molina M, Morais A, Moor CC, Morisset J, Pereira C, Quadrelli S, Selman M, Tzouvelekis A, Valenzuela C, Vancheri C, Vicens-Zygmunt V, Walscher J, Wuyts W, Wijsenbeek M, Cottin V, Bendstrup E. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: international survey and call for harmonisation. Eur Respir J 2020; 55.
13. Urushiyama H, Jo T, Hasegawa W, Yokoyama A, Ando T, Sakamoto Y, Kumazawa R, Uda K, Michihata N, Awano N, Hiroki M, Fushimi K, Yasunaga H, Nagase T. Effect of nintedanib on acute exacerbations of fibrosing interstitial lung diseases: a national database study in Japan. ERJ Open Res 2022; 8.
14. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Glaspole I, Glassberg MK, Kardatzke DR, Daigl M, Kirchgaessler KU, Lancaster LH, Lederer DJ, Pereira CA, Swigris JJ, Valeyre D, Noble PW. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med 2017; 5: 33-41.
15. Petnak T, Lertjitbanjong P, Thongprayoon C, Moua T. Impact of Antifibrotic Therapy on Mortality and Acute Exacerbation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 2021; 160: 1751-1763.
16. Richeldi L, Cottin V, du Bois RM, Selman M, Kimura T, Bailes Z, Schlenker-Herceg R, Stowasser S, Brown KK. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS((R)) trials. Respir Med 2016; 113: 74-79.
17. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR, Investigators IT. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071-2082.
18. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Inoue Y, Richeldi L, Walsh SLF, Kolb M, Koschel D, Moua T, Stowasser S, Goeldner RG, Schlenker-Herceg R, Brown KK, Investigators IT. Nintedanib in progressive interstitial lung diseases: data from the whole INBUILD trial. Eur Respir J 2022; 59.
19. Rahaghi F, Belperio JA, Fitzgerald J, Gulati M, Hallowell R, Highland KB, Huie TJ, Kim HJ, Kolb M, Lasky JA, Southern BD, Swigris JJ, de Andrade JA. Delphi Consensus Recommendations on Management of Dosing, Adverse Events, and Comorbidities in the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Nintedanib. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med 2021; 15: 11795484211006050.
SC-IL-01168 תוכן הכתבה ממומן ע"י חברת בורינגר אינגלהיים ישראל
Please refer to Israeli PI, available on the MoH website, before prescribing any medication. The content of the
presentations/material do not necessarily reflect local treatment guideline,recommendation and label in Israel.The information in this presentation is intended only for scientific exchange and not to solicit off-label use.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות