אורגנואידים - מודלים מינאטוריים תלת מימדיים של רקמות - משמשים כיום למחקרי מחלות וברפואה מותאמת אישית להתאמת תרופות ולהערכת רעילותן. בחקר הסרטן, דגימה קטנה מהגידול יכולה לשמש ליצירת אורגנואידים בכמות כמעט בלתי מוגבלת. בזכות היציבות שלהם והדמיון שלהם לרקמה האנושית, על ההטרגוניות שלה, אורגנואידים מיועדים להחליף את שיטות המחקר המסורתיות ולצמצם מאוד את השימוש בבעלי חיים במחקרים פרה-קליניים.
נדרשות שיטות מחקר חדשות
השימוש ברפואה מותאמת אישית נפגע, במידה רבה, ממחסור בזמינות של שיטות לחקר מורכבותן של מחלות אנושיות. שורות תאים בתרבית חוץ גופית דו-מימדית (Cell line), ששימשו מאמצע המאה הקודמת ככלי משמעותי במחקר הביולוגיה האנושית, אינם מסוגלים לשחזר את ההטרוגניות של מחלות. בנוסף, הם אינם יציבים. תהליך שימור התאים משנה את הביולוגיה הבסיסית של סוג הרקמה שממנה הם נלקחים והתפשטותם גורמת לשינויים נוספים.
גם השימוש בעכברים במחקר אינו אופטימלי כיוון שהם מציגים רק תת סוג מסוים של מחלה ואינם מסוגלים לייצג את מגוון הפנוטיפים שלה. לא רק זאת, אלא שמודלים של עכברים מהונדסים גנטית נחשבים לדרך טובה פחות לנבא אם תרופה תשיג את ההשפעות הרצויות בבני אדם.
כיצד, אם כן, יוצרים מודלים מציאותיים יותר של מחלות לטובת טיפולים ממוקדים יותר? התשובה היא שיותר ויותר עושים זאת בשימוש באורגנואידים אנושיים.
גרסאות מיניאטוריות של איברים
אורגנואיד הוא גירסה ממוזערת של איבר חי בשלושה מימדים, עם מיקרו-אנטומיה דומה לזו של האיבר המקורי. אורגנואיד משחזר את המבנה והמורכבות הביולוגית בין תאי אפיתל אנושיים של הרקמה ממנה הוא נוצר עם הפונקציות הבסיסיות שלו והוא מתפתח בצורה עצמאית.
הדמיון של האורגנואיד לרקמה שממנה הוא נלקח והשמירה שלו על מאפיינים מורפולוגיים, גנטיים ואפיגנטיים, גם כשתקופת התרבית ממושכת, הופכת אותו לאמצעי אידיאלי למחקר. ניתן ליצור אורגנואידים מתאימים מהרקמה המקורית, מתאי גזע עובריים או מתאי גזע ממקור אחר שיש להם יכולת להתחדשות עצמית והתפתחות לתאי יעד מוגדרים, כלומר תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) שיכולים להתפתח לכל תא בגוף.
היכולת לייצר אורגנואידים, שפותחה על ידי פרופ' הנס קלברס (Hans Clevers) ממכון הוברכט (Hubrecht) בהולנד ויושיקי ססאי (Yoshiki Sasai) ממרכז ריקן לביולוגיה התפתחותית ביפן, נחשבת לאחת מפריצות הדרך המדעיות החשובות מאז שנת 2013. המחקר ליצירת אורגנואידים החל במחצית הראשונה של המאה הקודמת, אבל ההתקדמות הגדולה שחלה בעשור האחרון בשיטות לגידול תרביות תלת מימדיות הקפיצה משמעותית את השימוש באורגנואידים למחקר.
אורגנואידים הגדלים מתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים, כמו גם מתאי גזע בוגרים המופקים ישירות מביופסיות קליניות, משמשים כיום לחקר הביולוגיה של רקמה אנושית בריאה, להבנת התקדמות מחלה, לבדיקת תרופות במחקר רפואה מדויקת וכטיפולים פוטנציאליים בסרטן, סוכרת ומחלות נוספות רבות.
אורגנואידים של ריאות מילאו תפקיד קריטי במהלך המגיפה האחרונה כמודלים לחקר נגיף הקורונה (SARS-CoV-2) ומושקעים גם מאמצים לפיתוח השימוש בהם כפלטפורמה לאבחון ולהתאמת תרופות יעילות למטופלים. ה-FDA האמריקאי אישר שימוש באורגנואידים אנושיים להוכחת יעילותן של תרופות לסוגי סרטן שונים.
כתבה בכתב העת Inside Prescription Medicine מציינת כי פלטפורמות אורגנואידיות שמקורן במטופל (PDO) מספקות "הזדמנות חסרת תקדים לשיפור התהליך למציאת תרופות פרה-קליניות, אימות ניסויים קליניים, ובסופו של דבר, טיפול בחולים".
לדברי ד"ר קייט סאסר, המנהלת המדעית הראשית של חברת הרפואה המדויקת Tempus, המרואיינת בכתבה, שימוש באורגנואידים למחקר קליני עשוי לקבל דחיפה גם מצד הגופים הרגולטוריים. "יש הרבה רצון לקדם אותם", היא אומרת. "אני מאמינה שחלק מזה גם מגולם כעת על ידי חוק המודרניזציה של ה-FDA, שדוחף את התחום לצמצום מודלים של בעלי חיים ומעבר למודלים במבחנה. אורגנואידים יכולים לשחק שם תפקיד גדול".
אורגנואידים לטובת חקר תרופות לסרטן
חקר הסרטן ב-20 השנים האחרונות מתמקד במאמצים להבין את הגורמים הגנטיים לסרטן ולהשתמש במידע זה כדי לסייע בטיפולים מדויקים. למרות שחלה התקדמות משמעותית בתחום זה, גם כיום טיפולים ממוקדים יעילים רק בתת קבוצות של חולים וזאת בשל גורמים שונים כמו הטרוגניות של הגידול, חוסר יציבות של המיקרו-סביבה, אינטראקציות תאיות מורכבות עם הגידול וביולוגיה רחבה יותר של הגידול.
בדיקות גנומיות לוכדות רק מרכיב אחד של המחלה, אבל עם אורגנואידים המחקים את פעילות הגידול המקורי עצמו, החוקרים יכולים להבין טוב יותר את מגוון סוגי התאים בתוך הגידול, החלבונים, תאי החיסון וסמנים נוספים של המחלה.
"אם אפשר לגרום לאורגנואידים להשתחזר עבור הביולוגיה האנושית - וקיימים כיום מודלים מסוימים שבהם ניתן לכלול את המערכת החיסונית - אפשר גם לכלול את האלמנטים האחרים של מיקרו-סביבה כמו פיברובלסטים או תאי סטרומה שמשפיעים על גידולים", אומרת סאסר.
באמצעות טכניקות כמו הדמיה, רצף תא בודד, פרוטאומיקה וציטומטריית זרימה על אורגנואידים, חוקרים יכולים כעת להבין טוב יותר את הביולוגיה של הגידול ברמה התאית כדי לפתח תרופות חדשות ולמצוא את הסיבה לכך שמטופלים מסוימים מגיבים לתרופות, בעוד שאחרים לא. יתרה מכך, יישומי הדמיה לאורגנואידים, הממנפים את היכולות הייחודיות של בינה מלאכותית ולמידת מכונה בפרט, משפיעים בזירת פיתוח תרופות חדשות.
"אפשר לדמיין קנה מידה שבו יש מאות או אלפי אורגנואידים ומאות או אלפי תרופות, ואת היכולת ליישם שיטות הדמיה כדי לבחון אינטראקציות בין תאי חיסון ותאי גידול, או להסתכל על הקינטיקה השונה של הגידול, מוות של תאים, או להסתכל על נקודות קצה מעניינות באמת, שלא בהכרח יימצאו בתרבית תאים, כמו תאים שכנים ואיך הם מקיימים אינטראקציה זה עם זה", אומרת סאסר. "יישום שיטות למידת המכונה, בנוסף על כך, מציע הרבה תובנות חדשות ומרגשות".
יישומים קליניים
בארץ ובעולם חוקרים ורופאים מיישמים את ההבנה החדשה של הביולוגיה של הגידול לתוך הקליניקה. במרכז הסרטן של אוניברסיטת אריזונה ערכו ניסוי קליני שבו השתמשו באורגנואידים שמקורם במטופל כדי לטפל בסרטן לבלב גרורתי.
"בניסוי הקליני אנחנו לומדים על המיקרו-סביבה של הגידול באמצעות יצירת אורגנואידים של חולים", אומרת ד"ר יאנה זאברוס, שעומדת בראש השירות הביולוגי לפיתוח וחקר אורגנואידים (BioDRoid) במרכז הסרטן. "היתרון בשימוש בתרבית אורגנואידית הוא שעכשיו אנחנו יכולים לזהות תאים עמידים לטיפול. לאחר שהחולה קיבל טיפול, אנו מבודדים את התאים העמידים, התאים שאחראים להישנות הגבוהה של המחלה בסרטן הלבלב וליצירת גרורות, ומשתמשים באורגנואידים מהאתרים הגרורתיים כדי לבדוק תרופות שיתמקדו בתאים אלה".
בנוסף לפיתוח תרופות יעילות יותר לסרטן, אורגנואידים ממלאים תפקיד גם בציטוטוקסיות של חלק מהתרופות האונקולוגיות ותופעות הלוואי שלהן.
קרטיס ת'ורן, עוזר פרופסור לרפואה תאית ומולקולרית במכללת טוסון לרפואה של אוניברסיטת אריזונה, חקר בשנים האחרונות את יחסי הגומלין המורכבים של התאים המצפים את הקיבה והמעי. בשימוש באורגנואידים, המעבדה שלו מתמקדת באופן שבו תאים במעיים מגיבים זה לזה ולסביבתם; באותות השולטים בהתחדשות הרקמות ובשאלה כיצד חלק מהאותות משתבשים ויוצרים את הגידול.
בדו"ח שפורסם על ידי המחלקה למדעי הבריאות של אוניברסיטת אריזונה, ציין ת'ורן שאורגנואידים הם כלי רב ערך שתורם להבנה טובה יותר של הנזק שיכול להיגרם לרירית המעי בטיפולים האונקולוגיים.
"כיוון שאורגנואידים הם הפלטפורמה הטובה ביותר להדגמת התנהגויות של גידולים מחוץ לגוף, ביכולתנו לחזות רעילות של תרופה בשלב מוקדם הרבה יותר של הפיתוח שלה ולמקד את המאמצים שלנו בתרופות שעל פי הצפי שלנו תהיינה פחות רעילות כשבודקים אותן על חולים", אמר ת'ורן.
אורגנואידים מאפשרים גם ביצוע של עבודה פרה-קלינית מוקדמת. "כמו סוג של מעיים זעירים בבאריות זעירות, שאנחנו מכניסים לצלחות של 96 או 384 באריות וזה מאפשר לנו הרחבה של תנאי הניסוי כדי להבין איך הם גדלים ולגלות תרופות טיפוליות חדשות שימנעו את גדילת האורגנואידים של הגידול".
בנק האורגנואידים הראשון בישראל
לפני כשנה הוקם במרכז הרפואי הדסה בנק אורגנואידים ראשון בישראל על ידי ד"ר מרים גרינוולד, חוקרת בתחום הביו-רפואי וד"ר לירון בירימברג-שוורץ, רופאה גסטרואנטרולוגית ילדים. הבנק הביו-אורגנואיד הוקם ביוזמת האגף למחקר ופיתוח של "הדסה" וקרן מחקרים, שבראשו עומד פרופ' איל משעני, ובאמצעות תרומות של ארגון נשות הדסה.
המטרה בהקמת המאגר היא לספק לחוקרים בארץ ובחו"ל אורגנואידים של חולים ובריאים למחקריהם כדי לקדם רפואה מותאמת אישית. המרכז לאורגנואידים משתף פעולה עם חוקרים בתחום הסרטן ואונקולוגים ב"הדסה" ובאוניברסיטה העברית וכן עם בתי חולים ומרכזי מחקר נוספים. בין השאר, ב"הדסה" נערך מחקר בשימוש אורגנואידים להבנת מנגנון במחלה בדרכי הנשימה; בפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית ירושלים בדקו בעזרתם התפתחות סרטן המעי; במכון ויצמן בדקו השפעות של תאי מעי על מערכת החיסון ובמחלקה לנוירו־ביולוגיה קלינית באוניברסיטה העברית ניסו לייצר בעזרתם תאי מוח.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
