מאמר זה יציג בפנינו נוגדת-דיכאון חדשה עם מנגנון פעילות מעניין ופרמקולוגיה מגניבה.
המחקר מומן ע"י חברת התרופות, ובא לבחון נוגדת-דיכאון חדשה שאך לאחרונה אושרה ע"י ה-FDA לטיפול בהפרעת דיכאון מאג'ורי (MDD) במבוגרים. התרופה היא למעשה שילוב של 45 מ"ג דקסטרומתורפאן עם 105 מ"ג בופרופיון, ומנגנון פעולה מוצע של אנטגוניזם לרצפטור NMDA – מה שהופך אותה לאנטגוניסטית-NMDA האוראלית הראשונה בשוק לטיפול בדיכאון (קטמין IV ואסקטמין IN גם הן משוערות להיות בעלות מנגנון אנטגוניזם לרצפטור NMDA).
המחקר הוא RCT בעל סמיות כפולה, המשווה בין שילוב התרופות לבין בופרופיון לבדו (אותו מינון מקסימלי של בופרופיון היה בשימוש בשתי קבוצות המחקר – עד 210 מ"ג/יום). 97 בוגרים עם MDD וציון MADRS מינימלי של 25 עברו רנדומיזציה ביחס של 1:1 לניסוי שארך 6 שבועות, עם קריטריוני אי-ההכללה הרגילים (כולל היסטוריה של הפרעה פרכוסית, בשל השימוש בבופרופיון שמורידה סף פרכוס). התוצא העיקרי היה שינוי בציון ה-MADRS לאורך 6 שבועות. מעניין לציין ש-16 נבדקים הוצאו מהמחקר אחרי שלב הרנדומיזציה, מכיוון שלא עמדו בציון הדיכאון המינימלי הנדרש.
התוצאות מראות שתרופת השילוב דקסטרומתורפאן-בופרופיון הובילה לירידה רבה יותר בציוני הדיכאון, כאשר ההבדלים בין זרועות הטיפול ניכרו כבר אחרי השבוע הראשון למחקר, והיו מובהקים סטטיסטית החל מהשבוע השני ואילך, עם גודל האפקט גדול (מה שמרמז על תועלת קלינית ולא רק מובהקות סטטיסטית). שתי ההתערבויות היו נסבלות במידה דומה, עם תופעות לוואי עיקריות של סחרחורת, בחילה, פה יבש, ירידה בתיאבון וחרדה – בדיוק תופעות הלוואי להן היינו מצפים עם בופרופיון לבדה.
בטרם נדון בפרמקולוגיה, מעניין לראות שלצורך אישור תרופה ה-FDA לרוב מחייבת השוואה לפלסבו, אבל גם מחקר עליונות עם השוואה לנוגדת-דיכאון מקובלת הספיק. אמנם יש כאלו שיטענו שהמינון המקביל של בופרופיון לבדה – 210 מ"ג/יום בלבד – היה נמוך מדי, אבל מינון זה הוא בהחלט בטווח המפורסם והמקובל לטיפול ב-MDD. בכל מקרה, חברת התרופות (Axsome Therapeutics) פרסמה באותו חודש (!) מחקר RCT נוסף[*], בו הראו שתרופת השילוב הייתה יעילה יותר מפלסבו ב-327 נבדקים עם MDD. תוצאות המחקר השני היו דומות להפליא לתוצאות מאמר החודש – כולל היפרדות מובהקת סטטיסטית מקבוצת הפלסבו כבר בשבוע הראשון לניסוי. לצערנו, חברת התרופות גם דיווחה שניסוי של התרופה בדיכאון עמיד לטיפול לא העלה תוצאות חיוביות.
אז מהי דקסטרומתורפאן, ולמה שילבו אותה דווקא עם בופרופיון? דקסטרומתורפאן היא מדכאת-שיעול ענווה, הזמינה בישראל והעולם כסירופ ללא מרשם, לעיתים בשילוב עם תרופות אחרות לצינון כמו רוביטוסין. הוסיפו דווקא בופרופיון מכיוון שבופרופיון מעכבת CYP450-2D6, ודקסטרומתורפאן היא סובסטרט בלעדי של 2D6. השילוב בין השתיים מבטיח פירוק איטי יותר של דקסטרומתורפאן ורמות גבוהות יותר שלה בסרום – כאשר סבורים כי דקסטרומתורפאן היא המרכיב הפעיל נגד הדיכאון.
קוראות בעלות ידע איזטורי יתהו מדוע היצרן בחר דווקא בבופרופיון כמעכב המטבולי, מאחר ובארה"ב יש תרכובת קיימת של דקסטרומתורפאן עם קווינידין (המותג נקרא Neudexta), המאושרת לטיפול באפקט פסאודו-בולברי בעקבות מצבים נוירולוגיים שונים. באופן דומה, יש נוגדות-דיכאון אחרות שהן מעכבות פוטנטיות של 2D6, כמו פלואוקסטין ופרוקסטין, שיתכן ויביאו ליעילות דומה - אם לא מוגברת - מאשר השילוב עם בופרופיון. ההימור שלי הוא שנכנסו כאן שיקולים שקשורים יותר לרישיון ושיווק, מאשר למדע.
כפי שציינו בעבר, מנגנון הפעולה המשוער של דקסטרומתורפאן הוא אנטגוניזם לרצפטור NMDA. במעבדה אין ספק שזהו המקרה, אולם במציאות לא ברור האם זה אכן המנגנון שמביא ליעילות בטיפול בדיכאון, וכפי שראינו עם קטמין ואסקטמין יתכן ומנגנוני פעולה נוספים מסבירים את התועלת נגד הדיכאון. אחת מהתיאוריות המובילות, הנוגעת לכל התרכובות האלו, היא פעילות ברצפטור סיגמא-1 ואגוניזם ברצפטור מו האופיאטי, כאשר ייתכן ופעילות זו מסבירה את הנטייה לשימוש ברעה בחומרים הללו. אכן, יש מדינות בהן דקסטרומתורפאן זוכה לשימוש לרעה באוכלוסיות פגיעות, כמו מתבגרים ואנשים עם הפרעות שימוש באופיואידים. מובן אם כך כי יש צורך במעקב ארוך-טווח אחר מטופלים עם MDD המטופלים בתרופת השילוב, על מנת להעריך לאורך זמן את הבטיחות ואת פוטנציאל השימוש לרעה.
אחרי תקופה ארוכה בה הפסיכו-פרמקולוגיה של MDD התמקדה באופן בלעדי בהיפותזת המונואמינים, אנו סוף סוף רואות פיתוח של תרופות חדשות עם מנגנוני פעולה אחרים, וזה מאוד מרגש! בזמן שנמתין להגעת דקסטרומתורפאן-בופרופיון בישראל, אולי נשקול להוסיף קצת תרופות לשיעול במטופלים המקבלים בופרופיון או פלואוקסטין? באופן אישי, אינני ממליץ על גישה זו, בשל היעדר עדויות לבטיחות ויעילות. אם אתן סבורות שיתכן והמטופלים שלכם יפיקו תועלת מגישה מבוססת-NMDA, מומלץ לעת עתה כי תדבקו בקטמין או אקסטמין.
מקור:
Effect of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Major Depressive Disorder: A Randomized Double-Blind Controlled Trial, by Herriot Tabuteau et al, American Journal of Psychiatry 2022; 179:490–499; doi: 10.1176/appi.ajp.21080800.
[*] Efficacy and Safety of AXS-05 (Dextromethorphan-Bupropion) in Patients With Major Depressive Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial (GEMINI), Dan V. Iosifescu et al, (J Clin Psychiatry 2022;83(4):21m14345)
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
