מגזין

שערוריית האלצהיימר: חשד לפיברוק ממצאי מחקר רב השפעה

תחקיר חדש של מגזין Science טוען כי קיים חשד לשיבוש תוצאות באחד המחקרים הבולטים בתולדות חקר האלצהיימר ומערער בכך על התיאוריה המרכזית לגבי המחלה

אם יתברר שהחשדות נכונים, המשמעות היא שבמשך שנים חלק עצום של תרופות פוטנציאליות לאלצהיימר פותחו תחת הנחה שקרית. אילוסטרציה: שאטרסטוק

כפי שאירע כבר לא אחת בעבר – שוב עולה חשד לפיברוק ומניפולציות בנתונים מחקריים רפואיים – הפעם בנוגע למחקר על אלצהיימר. לפני ימים אחדים פרסם עורך כתב העת הרפואי Nature הערת אזהרה בלתי רגילה בפתח דיווח שפרסם אתר החדשות לנושאי מדע, ובה הציע לקוראים לעיין בדיווח בזהירות ואפילו מוטב שלא להסתמך עליו.

קודם לכן פרסם Science – מגזין מדעי בינלאומי מוערך נוסף – כתבה תחת הכותרת "פגמים בשטח" והציג תחקיר משלו המטיל צל כבד על מידע שהוצג במחקר שפורסם עוד בשנת 2006 והוצג בכנסים מדעיים ובעקבותיו הופיעו מחקרי המשך. Science דיווח שמצא ראיות לכך שתמונות במחקר אלצהיימר שפורסם לפני 16 שנה בכתב העת Nature חשודות כמפוברקות. המחקר, שצוטט בעשרות מחקרים, מערער את התיאוריה המרכזית על המחלה שעליה התבסס פיתוח התרופות המשמשות כיום את חולי האלצהיימר.

הממצאים עוררו ספקות לגבי מחקרו של סילבן לסנה, מדען מוח ופרופסור חבר באוניברסיטת מינסוטה, ארה"ב, שעורר עניין במכלול ספציפי של חלבונים – עמילואידים – כיעד מבטיח לטיפול במחלת האלצהיימר. בטא-עמילואידים הם חלבונים שנצפו מתקבצים במוח, תופעה שעל פי הדעת הרווחת קשורה להתפתחות מחלת האלצהיימר. מספר סוגים שונים של חלבונים אלה הם מטרות פוטנציאליות לתרופות המטפלות באלצהיימר.

Science אמר שהוא מצא יותר מ-20 מאמרים "חשודים" שלסנה כתב, וזיהה יותר מ-70 מקרים אפשריים לשיבוש תמונות במחקריו. פרופ' מתיו שראג, מדען מוח מאוניברסיטת ונדרבילט, היה זה שהעלה לראשונה את החשד שצילומים מהמחקר שפורסמו בכמה כתבי עת עברו מניפולציה. אם יתברר שהחשדות נכונים, המשמעות היא שבמשך שנים חלק עצום של תרופות פוטנציאליות לאלצהיימר פותחו תחת הנחה שקרית, ומימון של מיליוני דולרים על מחקרי המשך ופיתוח תרופות ירד לטמיון.

תעלומת העמילואיד

הפתולוג הגרמני אלואיס אלצהיימר ראה לראשונה ב-1906 את הפלאקים ומרבצי חלבון במוחו של חולה דמנציה שנפטר. בשנת 1984, Aβ זוהה כמרכיב העיקרי של הפלאקים. בשנת 1991, חוקרים עקבו אחרי מוטציות בגן לחלבון שממנו נובע העמילואיד. למדענים רבים היה ברור שהצטברות Aβ גורמת לנזקים ולחוסר תפקוד בנוירונים, המוביל לדמנציה. עצירת משקעי עמילואיד הפכה, אם כן, לאסטרטגיה הטיפולית הסבירה ביותר.

עם זאת, מאות ניסויים קליניים של טיפולים ממוקדי עמילואיד הניבו מעט תוצאות, אך למרות מיעוט התוצאות, רוב המחקרים התמקדו בחלבונים אלה. על פי Science, ה-NIH הזרים כ-1.6 מיליארד דולר לפרויקטים שעסקו בחקר העמילואידים בשנת הכספים הנוכחית, כמחצית המימון הכולל לחקר מחלת אלצהיימר. מדענים שמקדמים חקר גורמים פוטנציאליים אחרים לאלצהיימר, כגון תפקוד לקוי של מערכת החיסון או דלקת, התלוננו שהושבתו על ידי "המאפיה העמילואידית".

עד שנת 2006, מאה שנה אחרי הגילוי של הפתולוג אלצהיימר, מספר הולך וגדל של ספקנים תהה אם לא צריך להפנות את המחקר לכיוון אחר. או אז התפרסם המאמר פורץ הדרך של פרופ' לסנה. המחקר, שפורסם כאמור בכתב העת Nature ובו זיהה תת סוג של החלבון – Aβ*56 – כגורם לאובדן זיכרון בחולדות. אבל, כאמור, Science דיווח שמצא ראיות לכך שהתמונות שפורסמו ב-Nature ותמונות במחקרים אחרים שערך לסנה על Aβ*56 עברו מניפולציה כדי להגדיל את תפקידו של החלבון בהתקדמות לאלצהיימר.

פרופ' שראג העלה לראשונה את חשדותיו בנוגע למחקר משנת 2006 במכתב למכון הלאומי לבריאות (NIH). אחרי שלא קיבל תגובה, הוא פנה למגזין Science שערך בדיקה שארכה שישה חודשים ובה בחן את התמונות שד"ר שראג חשד שעברו מניפולציה. שראג שם לב שהתמונות של תספיג החלבון (Western Blot) נראו כאילו עברו עיבוד בתוכנה גרפית. הגדלה של התמונות ושינוי הקונטרסט הראו שהפסים שמייצגים את החלבון עברו חיתוך והדבקה מתוצאות של ניסויים שונים, דבר המעיד על כך שכותבי המחקר ניסו להתאים את התוצאות להשערת המחקר.

שראג נמנע משימוש במילה "הונאה" בביקורותיו על עבודתו של לסנה. לדבריו, המקרה דורש גישה לתמונות מקוריות, שלמות, שלא פורסמו, ובמקרים מסוימים לנתונים מספריים גולמיים. הוא סיפר כי התמקד בתמונות שפורסמו ומתאר אותן כדגלים אדומים, לא כמסקנות סופיות, אלא שהתמונות שפורסמו במחקרים של לסנה נראו לו כמו חיבור של חלקי תמונות מניסויים שונים.

משקעי עמילואיד במוח של חולה אלצהיימר. צילום: אילוסטרציה. שאטרסטוק

הממצאים שחשף שראג היוו את הבסיס למאמר שפורסם ב-Nature בשנת 2006. מאמר זה, "מכלול חלבוני עמילואיד-β ספציפי במוח פוגע בזיכרון", אישר השערה לגבי הגורם לאובדן הזיכרון ולדמנציה הקשורה לאלצהיימר, והיה בעל השפעה משמעותית. הוא צוטט בכ-2,300 מאמרים אקדמיים – יותר מכל מאמר אחר, פרט לארבעה דו"חות מחקר בסיסיים אחרים על אלצהיימר שפורסמו מאז 2006. מאז, התמיכה השנתית של NIH במחקרים שכותרתם "עמילואיד, אוליגומר ואלצהיימר" עלתה מכמעט אפס ל-287 מיליון דולר בשנת 2021.

כמה חוקרים אמרו לפורום מחקר האלצהיימר Alzforum שהם ניסו לשחזר את תוצאות המחקר אך לא הצליחו. מחקרים כאלה לרוב אינם מדווחים באופן נרחב, כיוון שקשה לפרסם תוצאות המבטלות עבודות קודמות בכתבי עת אקדמיים. בנוסף, מדענים העלו לאחרונה ספקות לגבי בסיס הראיות התומך ברעיון שהתרופה Aducanumab, שאושרה אשתקד על ידי ה-FDA, יכולה לשפר את הקוגניציה אצל אנשים עם אלצהיימר. התרופה מיועדת לסלק את משקעי עמילואיד במוח על ידי מנגנון חיסוני.

חלבוני עמילואיד עשויים למלא תפקיד כלשהו באלצהיימר, אבל לפי התחקיר של Science, נראה שהתפקיד שלהם עשוי להיות הרבה פחות משמעותי, או לכל הפחות לא קשור לחלבון Aβ*56 שזוהה במחקרו של לסנה. Nature פרסם, כאמור, הערה למאמר של לסנה משנת 2006 ובה ציין שהחשדות לגבי חלק מהנתונים בו נחקרים, והמליץ לנקוט בזהירות לגבי תוצאותיו.

מה אומרים המומחים?

בדיווח על הפרשה מאת גדעון לב ב"הארץ", צוטט פרופ' איתן אוקון מאוניברסיטת בר אילן החוקר את תפקיד תאי המערכת החיסונית בדעיכה קוגניטיבית אצל אנשים עם תסמונת דאון. הוא סיפר כי בעקבות המאמר מ-2006, חוקרי אלצהיימר רבים "היטו את כיוון המחקרים שלהם לפיו, כאשר ייתכן שהיו אולי מבטיחים יותר".

פרופ' אהוד כהן מבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית, העוסק במחלות ניווניות של המוח והקשר שלהן להזדקנות, צוטט ב"הארץ": "ההשערה לגבי העמילואידים היתה שנים רבות התיאוריה השלטת להסבר על המנגנון הביולוגי שבבסיס התפתחות המחלה. היו נסיונות לפתח תרופות כדי לעכב את יצירת משקעי הפלאק במוח או לנקות אותם מהרקמה המוחית. רוב הנסיונות בכיוון הזה כשלו".

בין הבעיות שהתגלו בתיאוריית העמילואידים: נתגלה שגם במוחם של אנשים בגיל זיקנה מופלגת שאינם סובלים מדמנציה מופיעים הפלאקים וכן יש מקרים של דמנציה משפחתית המופיעה בגיל צעיר ואיננה מלווה בהופעת פלאקים במוח. ניתוח של מספר גדול של מוטציות גנטיות שמקושרות למקרי אלצהיימר משפחתיים מצא שרבות מהן דווקא מפחיתות את היווצרות העמילואיד Aβ. לפני כ-20 שנה נתגלה שלא הפלאקים מהסוג הנ"ל יוצרים את הרעילות במוח אלא שרשרת של חלבוני אוליגומרים שנאספים בצברים במוח. בניסוי במעבדה על חולדות התברר שצברי האוליגומרים הם האשמים בפגיעה בזיכרון אצל חולי אלצהיימר.

חוקרת האלצהיימר מאוניברסיטת תל אביב, פרופ' בקה סולומון, אמרה ל"הארץ" כי למרות השערוריה האחרונה, היפותזת העמילואידים "חיה וקיימת", וזאת למרות שלאורך 20 שנה לא הצליחו חוקרים לפתח שום תרופה לאלצהיימר והיחידה שאושרה לטיפול בסינדרום על ידי ה-FDA היא נוגדן של חברת ביוג'ן שממוסס את הפלאקים. אלא שזו, כאמור, תרופה שנויה במחלוקת והליך אישורה חולל סערה. לדברי פרופ' סולמון, "אנליזה פוסט מורטם של מי שקיבלו את הנוגדן הראתה שבאמת היו להם פחות פלאקים. אם נותנים את התרופה מוקדם יש לכך יתרונות, אבל אם מטפלים מאוחר, אחרי שהנוירונים כבר נפגעו ואין לה אפקט. אני עדיין מאמינה בכיוון המחקרי הזה".

(תרגום: ענת רותם)

נושאים קשורים:  אלצהיימר,  מחקרים,  בטא-עמילואיד,  כתבי עת רפואיים,  פרופ' איתן אוקון,  פרופ' בקה סולומון,  פרופ' אהוד כהן,  aducanumab,  סילבן לסנה
תגובות
05.08.2022, 10:06

המצב של פרסומים "מוטעים" רק ילך ויגדל בקרוב והסיבה לכך היא עשרות ג'ורנלים לא מוכרים שהסינים מוציאים ומפרסמים בהם מאמרים ללא שום בדיקה של מומחים אלא רק תשלום מינימאלי לבעלי הג'ורנל

אנונימי/ת
05.08.2022, 10:29

"המאפיה העמילואידית" !! אהבתי !!!