חדשות

מוטציות "שקטות" יכולות לנבא התפתחות של תאים סרטניים

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליחו לנבא את סוג הסרטן ואת שיעור התמותה ממנו לפי מוטציות "שקטות" בגנומים הסרטניים – הוכחת היתכנות שיכולה בעתיד להציל חיים

פרופ' תמיר טולר, המחלקה להנדסה ביו-רפואית, אוניברסיטת תל אביב. "הראינו שיש למוטציות השקטות ערך דיאגנוסטי וגם ערך פרוגנוסטי". צילום: דוברות אונ' ת"א

חוקרים מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית וממכון זימין למחקר הנדסי משנה עולם באוניברסיטת תל אביב הצליחו לנבא את סוג הסרטן ואת שיעור התמותה ממנו לפי מוטציות "שקטות" בגנומים הסרטניים – הוכחת היתכנות שיכולה בעתיד להציל חיים. תוצאות המחקר, בהובלת פרופ' תמיר טולר וסטודנטית המחקר טל גוטמן, התפרסמו לאחרונה בכתב העת NPJ Genomic Medicine.

מוטציות "שקטות" מוגדרות ככאלו שלא משנות את רצף חומצות האמינו של החלבונים. בשנים האחרונות מצטברות הראיות לכך שמוטציות שקטות, הן בתוך והן מחוץ לאזור הקידוד הגנטי בתא, יכולות להשפיע על ביטוי גנים וכי ייתכן שהן קשורות להתפתחות ולהתפשטות של תאים סרטניים. עם זאת, עד כה לא נבדק כמותית האם המוטציות הללו יכולות לתרום לזיהוי סוג הסרטן ולניבוי סיכויי השרידות של החולה.

במחקר החדש, המבוסס על כשלושה מיליון מוטציות מגנומים סרטניים של 9,915 חולים, החוקרים ניסוי לבדוק האם הם יכולים לזהות את סוג הסרטן ולהעריך את שיעור התמותה ממנו עשר שנים לאחר האבחנה הראשונית אך ורק על סמך המוטציות השקטות, ומצאו כי יכולת הפרדיקציה של המוטציות השקטות דומה בהרבה מקרים לביצועי הפרדיקציה המקובלת של המוטציות הרגילות".

בנוסף ניסו החוקרים להעריך האם שילוב של מידע על מוטציות שקטות ורגילות יכולות לשפר יכולת הסיווג של סוג הסרטן ומצאו כי המידע שמתקבל ממוטציות שקטות משפר את מרווח הטעות ב-68%. בסוגים מסוימים של סרטן מדובר בשיפור של עד 17% ביכולת הסיווג, כאשר שילוב שני סוגי המוטציה יכול לשפר את הפרוגנוזה בשיעור של עד 5%.

"בגנום שלנו, כמו בכל גנום של כל יצור חי אחר, ישנן מוטציות שיכולות לשנות את רצף חומצות האמינו של החלבונים שמקודדים בגנום", מסביר פרופ' טולר. "מאחר שהחלבונים הללו אחראים על המנגנונים השונים בתא, מוטציות כאלו מעורבות בהפיכת התא הבריא לתא סרטני. לעומתן, יש מוטציות שלא משנות את חומצות האמינו, ולכן קראו להן 'שקטות' והתעלמו מהן במשך שנים רבות. אנחנו ערכנו בפעם הראשונה אנליזות לכ-10,000 גנומים סרטניים מכל הסוגים, והראינו שיש למוטציות השקטות ערך דיאגנוסטי - איזה סוג סרטן זה, וגם ערך פרוגנוסטי - כמה זמן החולה ישרוד".

לדברי פרופ' טולר, החומר הגנטי בתא מחזיק בשני סוגים של מידע: מהו רצף חומצות האמינו שמיוצר ומתי וכמה לייצר מכל חלבון – כלומר הרגולציה של תהליך הייצור. "אותן מוטציות שקטות יכולות להשפיע על הרגולציה של ביטוי גנים, וזאת השפעה לא פחות חשובה מסוג החלבון שמיוצר. מן הסתם, אם התא מייצר הרבה פחות מחלבון מסוים – זה גרוע כמעט כמו למחוק אותו. השפעה נוספת היא קיפול החלבון. החלבון הוא מולקולה ארוכה שכוללת בדרך כלל מאות רבות של חומצות אמינו, כאשר הקיפול התלת מימדי של המולקולה מתחיל כבר כשהן מיוצרות בריבוזום. קצב הייצור של החלבון על ידי הריבוזום משפיע על הקיפול, והמוטציות השקטות יכולות להשפיע על קצב הייצור של החלבון ולכן על הקיפול שלו – קיפול שהוא משמעותי לתפקוד בפועל.

"בנוסף, יש מקרים בהם המוטציות השקטות משפיעות על תהליך בשם שיחבור, שבו חתיכות מהחומר הגנטי נחתכות ליצירת הרצף הסופי שממנו ייווצר החלבון. בקיצור, מסתבר שהמוטציות השקטות האלו עושות הרבה מאוד רעש, ואנחנו הצלחנו לראשונה לכמת את ההשפעה שלהן".

כדי לבחון את השערתם ולכמת את השפעת המוטציות הללו, פרופ' טולר ועמיתיו השתמשו במידע גנטי ציבורי על גנומים סרטניים מהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH) בארה"ב. החוקרים לקחו הנתונים על הגנום הסרטני וניסו בשיטות המבוססות על למידת מכונה לנבא מהו סוג הסרטן וכמה שנים חי כל חולה לפי המוטציות השקטות ולאחר מכן השוו את התוצאות שקיבלו לנתוני האמת מהמאגר.

"לתוצאות המחקר מספר השלכות חשובות", אומר פרופ' טולר. "קודם כל שימוש במוטציות שקטות בהחלט יכול לשפר מודלים שחוזים פרוגנוזה ומשמשים לסיווג. חשוב לציין שגם לשיפור של 17% יש משמעות גדולה מאוד כי מאחורי המספרים האלה עומדים בני אדם שאנחנו אוהבים, ויום אחד אולי אנחנו עצמנו, לכן כל שיפור של אחוז הוא דרמטי. רופא שמגלה גרורות רוצה לדעת מהו מקור הגרורה ומהו מסלול התפתחות המחלה כדי להתאים את הטיפול הטוב ביותר. אם למשל במקום דיאגנוסטיקה ופרוגנוסטיקה שגויות לחמישה מבין עשרה חולי סרטן נגיע למצב שבו שוגים רק בארבעה מכל עשרה חולי סרטן, זה יכול להיתרגם בסופו של דבר למיליוני חולים שאולי ניתן להציל את חייהם.

"בנוסף, התוצאות שלנו מראות שרק על סמך מוטציות שקטות ניתן במקרים רבים לקבל ביצועי ניבוי דומים להסתמכות על מוטציות שהן לא שקטות. זו תוצאות מעודדת, כיוון שבשנים האחרונות מפותחות טכנולוגיות שמסווגות סרטן על סמך בדיקות דם לא פולשניות יחסית המבוססות על אנליזה של חתיכות דנ"א ממקור סרטני. מאחר שרוב הדנ"א שלנו לא מקודד לחלבון, סביר להניח שרוב החתיכות מסוג זה שנדוג יכילו מוטציות שקטות".

למחקר החדש השלכות לכלל תחומי המחקר והטיפול האונקולוגי, ואחרי הוכחת ההיתכנות הזאת בכוונת החוקרים להקים סטארטאפ עם חממת "סאנרה", שיתמקד במוטציות השקטות ככלי רפואי לכל דבר ועניין.

נושאים קשורים:  פרופ' תמיר טולר,  אוניברסיטת תל אביב,  מחקר גנטי,  מחלת הסרטן,  חדשות
תגובות