סקירה

הטיפול במיקוזיס פונגואידס בחרדל חנקני - Ledaga gel: סקירה וטיפים טיפוליים

בישראל אושר התכשיר ב-2016 והוכנס בהמשך לסל הבריאות למיקוזיס פונגואידס במבוגרים שלב IA-IB כטיפול של קו שלישי, לאחר סטרואיד מקומי ופוטותרפיה. החל משנת 2018 מאושר בסל לטיפול כקו שני, כמו ההתוויה ע"י ה-FDA. זהו למעשה התכשיר הטופיקלי היחיד שמאושר לשימוש במיקוזיס פונגואדיס

רקע:

מיקוזיס פונגואידס הינה הלימפומה העורית הראשונית השכיחה ביותר של העור. רוב החולים מאובחנים בשלב  מוקדם (IA, IB, IIA) המתבטא בטלאים ורבדים ללא מעורבות חוץ עורית, והטיפולים המומלצים הינם מכוונים לעור - skin directed therapy. הם כוללים בעיקר פוטותרפיה, טיפול מקומי בכימותרפיה מסוג חרדל חנקני וטיפול מקומי בסטרואידים. לעיתים ניתן גם טיפול קרינתי ממוקד או כלל גופי (המלצות של ה-NCCN, ESMO, EORTC). טיפולים טופיקלים אחרים שאינם מאושרים בארץ הם imiquimod ו-targretin.

בחולים בשלב מוקדם שאינם מגיבים לטיפול מכוון עור ובמיוחד בחולים בשלב המתקדם של הממאירות (שלב IIB - שלב הטומור, שלב III - שלב האריטרודרמה, שלב IV שכולל מיקוזיס פונגואידס עם מעורבות חוץ עורית, תסמונת סזרי) הטיפולים הינם בעיקר סיסטמים. לעיתים ניתן לשלב טיפול סיסטמי וטיפול מכוון לעור.

ההיסטוריה של שימוש בתכשירי חרדל חנקני במיקוזיס פונגואידס

chlormethine, או בשמו הנוסף mechlorethamine hydrochloride, הינו סוג של חרדל חנקני המשרה אפקט ציטוטקסי בהיותו תכשיר שעושה אלקילציה של DNA. הוא הוכנס לשימוש טופיקלי בשנות ה-50 למיקוזיס פונגואידס, בעיקר לטלאים ורבדים. הטיפול  התבסס תחילה על הכנה עצמית בבית ע"י המטופל של תמיסת חרדל חנקני (אבקה או תמיסה מרוכזת של חרדל חנקני שנופקו בבית המרקחת והמטופל בעצמו היה ממיס או מוהל במים לריכוז שהיה מותווה ע"י הרופא), ובשנים המאוחרות יותר כהכנה רוקחית בבית המרקחת על בסיס של אקוופור - משחת וזלין. הריכוז השכיח ביותר היה 0.02% ושיעורי התגובה שדווחו בספרות היו 70%-80%. גם בארץ במשך מספר עשורים נהגנו להתוות טיפול זה עם תוצאות טובות. רקיחות אלו לקו ביציבות מוגבלת (הן של התמיסה והן של המשחה הנרקחת) וכמובן היו ללא בקרת איכות. לפיכך, לפני מספר שנים משרד הבריאות אסר על המשך השימוש בחרדל חנקני בהכנה.

Chlormethine gel: תכשיר מדף המאושר לטיפול במיקוזיס פונגואידס

בשנת 2013 אושר ע"י מנהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) תכשיר מדף  ראשון של chlormethine בשם Valchlor gel לטיפול במיקוזיס פונגואידס במבוגרים שלב IA (טלאים ו/או רבדים < 10% שטח עור, IB (טלאים ו/או רבדים ≥10%) בחולים שטופלו בטיפול מכוון עורי אחד לפחות. בשנת 2017 אושר התכשיר ע"י הסוכנות האירופאית לרפואה (EMA) תחת שם מסחרי אחר: gel Ledaga לטיפול במיקוזיס פונגואידס במבוגרים בכל השלבים, לפי שיקול דעתו של הקלינאי. בישראל אושר התכשיר ב-2016 והוכנס בהמשך לסל הבריאות למיקוזיס פונגואידס במבוגרים שלב IA-IB כטיפול של קו שלישי, לאחר סטרואיד מקומי ופוטותרפיה. החל משנת 2018 מאושר בסל לטיפול כקו שני, כמו ההתוויה ע"י ה-FDA. זהו למעשה התכשיר הטופיקלי היחיד שמאושר לשימוש במיקוזיס פונגואדיס.

 סיכום ממצאי המחקר הקליני העיקרי שהוביל לאישור

את אישורו של תכשיר המדף סלל מחקר פאזה שניה, רב מרכזי, מבוקר ואקראי, עם סמיות לגבי החוקר בלבד (observer blinded) על 260 חולים בשלב מוקדם של מיקוזיס פונגואידס, שמטרתו היתה להעריך את היעילות והבטיחות של chlormethineי0.02% gel. ג'ל זה הינו יציב, קל למריחה ונספג תוך מספר דקות לעור. זהו למעשה המחקר המבוקר הגדול ביותר שנעשה עד כה במיקוזיס פונגואידס בכלל ובשלב מוקדם בפרט. המחקר כלל 2 זרועות: 1. חולים שטופלו בג'ל 2. חולים שטופלו בתכשיר הנרקח בריכוז זהה על בסיס אקוופו. המטרה היתה להראות non inferiority. הטיפול ניתן כמונותרפיה, מדי יום, אך היו תקופות של הפסקה עקב תופעות לוואי חולפות ונאסר שימוש בסטרואיד מקומי. המריחה היתה או ממוקדת או כלל עורית בהתאם לשיקול דעתו של הקלינאי. תוצאות המחקר התפרסמו ב-2013 ב-JAMA Dermatol.

יעילות: ההערכה התבססה על מספר שיטות מקובלות לחומרה של הפריחה. בהשוואת כלל החולים שנכנסו למחקר (intention to treat, יITT), תגובה של לפחות 50% שיפור נצפתה ב-58.5% או 44% מהמטופלים בג'ל, לעומת 47.7% או 44% במשחה, בהתאם לסרגלים השונים. מכאן הודגמה non inferiority של ה-chlormethine gel  לתכשיר הנרקח במשחה. מאידך, באנליזה של חולים שטופלו לפחות 6 חודשים, נמצא כי שיפור של 50% ב-76% או 60% בזרוע של הג'ל לעומת  59% או 52% בזרוע של המשחה, בהתאם לסרגלים השונים.

לא היה הבדל בשיעור התגובה בין IA לבין IB. היו מעט מאד חולים בשלב IIA (טלאים ו/או רבדים עם הגדלת קשרי לימפה שהינם דרמטופתיים בלבד ללא מעורבות ע"י הלימפומה) ולכן קשה היה להתרשם מיעילות הטיפול בשלב זה.

זמן לתגובה מעל 50% היה מהיר יותר במטופלים תחת הג'ל בהשוואה למשחה (חציון של 6 לעומת 9.5 חודשים, בהתאמה).

בטיחות לטווח קצר: שיעור התגובה הנמוך יותר בקבוצת ה-ITT לעומת הקבוצה שטופלה לפחות 6 חודשים נובע בעיקר מתופעות לוואי שהובילו להפסקת הטיפול. תופעות הלוואי משימוש בג'ל ובמשחה היו בעיקר עוריות וב-90% אירעו במהלך חצי שנה ראשונה לטיפול. כצפוי מניסיון של שנים בתכשירים הנרקחים, תופעת הלוואי השכיחה ביותר היתה דלקת עור ממגע שהיתה בעיקר איריטציה בשימוש בג'ל - 25% לעומת 14% במשחה, עם שיעור דומה של דלקת עור מגע שהיתה חשודה למנגנון אלרגי שעמד על 15%. גרד דווח ב-19% במטופלים בג'ל ו-15% במטופלים במשחה. שאר תופעות הלוואי העוריות שכללו היפרפיגמנטציה ופוליקוליטיס היו בשיעור דומה ב-2 הזרועות. בעבודה פרמקוקינטית לא נמצאו רמות בדם של כלומטין, כלומר הטיפול הטופיקלי אינו כרוך בחשיפה סיסטמית.

בטיחות לטווח ארוך: כיוון שהתכשיר הינו ציטוטוקסי נבדקה שאלת הפוטנציאל להשרות גידולי עור שאינם מלנומה בחולים. במהלך המחקר ובהמשך שנה נוספת של מעקב אובחנו מעט מאד גידולים בחולים, ללא שוני בשיעור בין 2 הזרועות ובכל מקרה לא יוחסו לטיפול בחרדל החנקני.

בהקשר זה כדאי לציין כי עוד בעבר התעוררה דאגה שמא שימוש ממושך בחרדל חנקני טופיקלי עלול להשרות גידולי עור שאינם מלנומה, אבל העבודות המועטות בספרות על טיפול במונוטרפיה בתכשירים הרוקחיים,(ללא טיפולים אחרים כגון פוטותרפיה וקרינה כלל גופית) לא הצליחו להדגים עליה בשיעור הגידולים בהשוואה למצופה.

הנסיון מסוג real life עם chlormethine gel המדווח בספרות

מאז הדיווח על תוצאות מחקר פאזה שניה, התפרסמה עבודה אחת בלבד בספרות מסוג real life experience. העבודה סיכמה בקצרה ניסיון רב מרכזי בארה"ב עם  טיפול בכלורמטין ג'ל, כאשר רוב המטופלים היו  בשלב מוקדם ומיעוטם בשימוש off label בשלבים מתקדמים של מיקוזיס פונגואידס. מחצית מהחולים טופלו במקביל בטיפולים נוספים, בעיקר סטרואידים מקומיים ופחות בפוטותרפיה וברטינואידים סיסטמיים. ב-75% מהמטופלים התדירות היתה כמו בעלון לצרכן, היינו יומיומית, מתוכם לרבים היו תקופות בהן נעשה שינוי בתדירות הטיפול עקב תופעות לוואי ושיקולים אחרים. בשאר החולים, התדירות לאורך כל תקופת הטיפול היתה נמוכה יותר ונעה בין כל יומיים לכל 3 ימים, ואפילו פעם בשבוע. תופעות הלוואי דמו מאד לאלו שפורסמו בעבודה פאזה שניה, אם כי תדירות האיריטציה היתה נמוכה יותר.

הניסיון בארץ וטיפים לטיפול ב-Ledaga gel

בארץ הטיפול המועדף של קו ראשון לשלב מוקדם של מיקוזיס פונוגאידס הוא בד"כ פוטותרפיה וזאת עקב אחוזי תגובה גבוהים, סבילות טובה של הטיפול, ריבוי יחידות הפוטותרפיה וקלות הנגישות לחלק גבוה מאוכלוסיית החולים.

מתי נציע Ledaga gel? לרוב הטיפול יותווה למטופלים שניכשלו על פוטותרפיה, אלו עם התווית נגד או אי סבילות לפוטותרפיה, חולים עם מחלה מאד ממוקמת שאינה מתאימה לטיפול כלל גופי בפוטותרפיה, חולים עם בעיית ניידות או מגבלות אחרות אשר מונעות מהם להגיע לפוטותרפיה מספר פעמים בשבוע.

ההחלטה על טיפול מקומי או כלל גופי תלויה בפיזור של הנגעים ובשטח העור המעורב.

תופעת הלוואי השכיחה ביותר ככתוב הינה איריטציה ויש לעשות כל מאמץ למזער אותה כדי למנוע הפסקה מוקדת של טיפול חיוני זה, מה עוד שהארסנל הטיפולי שנותר לחולה הוא מוגבל ביותר. לכן, התחלת הטיפול הינה הדרגתית, בדומה לשימוש בתכשירים אחרים בעלי פוטנציאל גבוה לאיריטציה (כגון רטינואיד טופיקלי). אין מדיניות אחידה, אך רצוי תחילה למרוח רק במקום קטן למספר ימים ואם אין איריטציה לעבור למריחה על כל האזורים שתוכננו, תחילה ל-3 פעמים בשבוע ואח"כ עליה הדרגתית עד למריחה יומיומית. יש להקפיד על מריחה על עור נקי ויבש (כדי להקטין את הסכון לאיריטציה). באיזורי הקיפולים לרוב התדירות המקסימלית הינה פחותה מאזורים אחרים עקב הסיכון הגבוה יותר לגרוי מקומי.

במרבית החולים האיריטציה מתונה (אודם וגרד קל) וחולפת. ניתן להוסיף סטרואיד מקומי מספר פעמים בשבוע למתן את התגובה, או לעיתים רק תוספת של emollient מביאה להקלה משמעותית. אם האיריטציה בינונית עד קשה (אודם ניכר, בצקת, באופן נדיר שלפוחיות), יש להוריד את התדירות או להפסיק זמנית את הטיפול ב-Ledaga gel ולהקפיד על שימוש יומיומי בסטרואיד. עם חלוף התגובה ניתן לחדש את הטיפול אך בזהירות, לעיתים תחילה רק במקום אחד ובתדירות נמוכה, תוך עליה הדרגתית ואיטית בתדירות עד למקסימום האפשרי. יש חולים בהם ניתן להסתפק בהמשך במריחה של פעם בשבוע בלבד בסטרואיד. כיון שאין מידע על מידת האינטראקציה בין סטרואיד מקומי או emollient לבין Ledaga gel, אין למרוח את שניהם בו זמנית אלא לרווח זמן.

האבחנה המבדלת העיקרית היא עם דלקת עור ממגע על רקע אלרגי. לא תמיד ניתן להבדיל קלינית בין 2 סוגי דלקת העור ממגע (המתודולוגיה של תבחיני מטלית לתכשיר לא עברה סטנדרטיזציה והם אינם מבוצעים במסגרת רוטינית, גם לא בחו"ל). בכל זאת, ישנם מספר רמזים שעוזרים באבחנה המבדלת: 1. זמן הופעת הפריחה - מנגנון של היפרסנסיטיביות מושהית דורש פרק זמן של שבועיים עד 4 שבועות לפחות בעוד שאיריטציה עלולה להתפתח תוך מספר ימים ואף לאחר מריחה אחת. 2. פיזור הפריחה - התפשטות הפריחה מעבר לאזור המריחה ובמיוחד אם רחוקה מאזור המריחה מעידה יותר על מנגנון אלרגי.

יש אף להבדיל בין דרמטיטיס לבין תופעת ה-unmasking אשר מופיעה בחלק קטן בלבד של המטופלים ולרוב במהלך החודש הראשון לטיפול ב-Ledaga gel - הופעה של נגעים חדשים טיפוסיים למיקוזיס פונגואידס באזורי העור המטופלים שלא נצפו טרם תחילת הטיפול. תופעה זו מעידה על כך שהעור שנראה בלתי נגוע היה למעשה מעורב מיקרוסקופית במיקוזיס פונגואדיס עוד קודם לכן ומריחת ה-Ledaga gel הובילה לחשיפת הנגיעות באופן קליני. כמובן שיש לעודד את המטופל להמשיך ב-Ledaga gel ובחולים עם טיפול אזורי/ מכוון לנגעים בלבד להמליץ על מעבר לטיפול כלל עורי. המשך הטיפול יוביל לנסיגה של הנגעים כולל החדשים.

היפרפיגמנטציה באזורי המריחה היא תופעת לוואי בה נתקלים מעת לעת. נדיר שזו תהיה סיבה להפסקת הטיפול. היא מופיעה בעד 10% מהמטופלים, לרוב ללא קשר לגרד או דרמטיטיס מקומי, ולרוב נשארת כל עוד ניתן הטיפול, אם כי יש חולים בהם נצפית דהייה למרות המשך הטיפול ב-Ledaga gel.

אין ספרות על פאזה אחזקתית בטיפול ב-Ledaga gel לאחר השגת תגובה מלאה או מקסימום התגובה, אך בדומה לדיווחים והנסיון בארץ  בעבר עם תכשירים רוקחיים של כלומטין, כדאי בהמשך לרדת לתדירות אחזקתית שהינה מינימום התדירות האפקטיבית לשמירת התגובה.  במידה ומושגת תגובה מלאה, הספרות בעבר המליצה על פאזת אחזקה שנמשכת בין חצי שנה לשנתיים ואז הפסקה. מהנסיון בספרות בעבר ומהנסיון שלנו כיום, חולים שהגיבו בעבר לטיפול טופיקלי בחרדל חנקני עשויים להגיב בהצלחה שוב לקורס נוסף.

מקורות:

1. Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A. Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides.J Am Acad Dermatol. 1988;19(4):684-691.

2. Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT. Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol. 2003;139(2):165-173.3

3. Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A. Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 1988;19(4):684-691.

4. Vonderheid EC, Tan ET, Kantor AF, et al. Long-term efficacy, curative potential, and carcinogenicity of topical mechlorethamine chemotherapy in cutaneous T cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 1989;20(3): 416-428.

5. Lessin SR, Duvic M, Guitart J, et al. Topical chemotherapy in cutaneous T-cell lymphoma: positive results of a randomized, controlled, multicenter trial testing the efficacy and safety of a novel mechlorethamine, 0.02%, gel in mycosis fungoides. JAMA Dermatol. 2013;149(1):25-32.

6. Kim EJ, Geskin L, Guitart J, et al.  Real-world experience with mechlorethamine gel in patients with mycosis fungoides-cutaneous lymphoma: Preliminary findings from a prospective observational study. J Am Acad Dermatol. 2020 Feb 20  [Epub ahead of print]

נושאים קשורים:  סקירה,  מיקוזיס פונגואידס,  Ledaga,  חרדל חנקני,  chlormethine gel