מגזין

הסיפור שמאחורי חיסוני ה-mRNA

רעיון שנדחה שוב ושוב, התמדה אישית, רגעי אאוריקה במעבדה והזרמה חסרת תקדים של כספים לתעשיית הביוטכנולוגיה - על הכוחות שהביאו לפיתוח הטכנולוגיה ששינתה את מהלך מגיפת הקורונה

במשך עשרות שנים חלמו מדענים על האפשרויות האינסופיות לכאורה של RNA שליח (mRNA) בהתאמה אישית. על ידי החדרת שינויים ב-mRNA מסונתז והזרקתו לגוף, כל תא בגוף יכול להפוך למפעל תרופות לפי דרישה. אך הפיכת ההבטחה המדעית למציאות רפואית היתה קשה מהצפוי.

אמנם קל ומהיר יחסית לייצר mRNA בהשוואה לייצור מסורתי של חיסונים, באמצעות נגיפים מומתים או מוחלשים, אך עד פריצת הדרך של חברת התרופות פייזר ומודרנה, אף חיסון או תרופת mRNA לא זכו לאישור. הדרך של חיסוני mRNA מרעיון של מדען, לחיסון שמשנה את מהלכה של המגיפה, הוא סיפור על התמדה אישית, רגעי אאוריקה במעבדה וזרימה חסרת תקדים של כספים לתעשיית הביוטכנולוגיה.

קתלין קאריקו לא מוותרת

ה-mRNA התגלה בשנת 1961, אך הסיפור על השימוש בו לייצור תרופות וחיסונים החל לפני שלושה עשורים. לפני ש-mRNA הפך לתעשיה של מיליארדי דולרים, הוא היה מבוי סתום מדעית עבור המדענית קתלין קאריקו, חוקרת אמריקאית ממוצא הונגרי שעמדה מאחורי תגלית מפתח בתחום. קאריקו קיבלה דחיות רבות בשנות ה-90. התיאוריה שלה, שניסתה לנצל את כוחו של ה-mRNA להילחם במחלות, היתה מופרכת מדי מכדי לקבל מענקים ממשלתיים, מימון מחברות ואפילו את תמיכת עמיתיה.

הכל נראה הגיוני על הנייר: הגוף זקוק למיליוני חלבונים זעירים כדי לשמור על עצמו חי ובריא, והוא משתמש ב-mRNA כדי להורות לתאים אילו חלבונים ליצור. אם היינו יכולים לעצב mRNA משלנו, היינו יכולים, תאורטית, להשתלט על התהליך וליצור כל חלבון שנרצה - נוגדנים לחיסון נגד זיהום, אנזימים כדי לרפא מחלה נדירה או גורמי גדילה כדי לתקן רקמה פגועה.

ד"ר קתלין קאריקו. כל מאמציה להשיג מימון למחקרה עלו בתוהו

בשנת 1990 חוקרים מאוניברסיטת ויסקונסין הצליחו לגרום לזה לעבוד בעכברים. קאריקו רצתה ללכת רחוק יותר. הבעיה היא ש-mRNA סינתטי חשוף מאוד להגנות הטבעיות של הגוף, כלומר סביר להניח שהוא ייהרס לפני שיגיע לתאי היעד שלו. גרוע מכך, ההרס הביולוגי שנוצר עלול לעורר תגובה חיסונית שיכולה להפוך את הטיפול לסיכון בריאותי עבור חלק מהחולים.

זה היה מכשול אמיתי, אבל קאריקו היתה משוכנעת שהיא יכולה להצליח. לצערה, היא לא הצליחה לשכנע אחרים וכל מאמציה להשיג מימון עלו בתוהו. בשנת 1995, לאחר שש שנים באוניברסיטת פנסילבניה, קאריקו, שהיתה בדרך לפרופסורה מלאה, הורדה בדרגה לאחר שלא השיגה כסף לתמיכה בעבודתה. היא כבר חשבה לעזוב את האוניברסיטה ואת התחום שלו הקדישה שנים רבות, אך בכל זאת המשיכה בניסויים, ואחרי עשור של ניסוי וטעייה, קאריקו ושותפה, האימונלוג דרו וייסמן, מצאו פתרון לעקב האכילס של mRNA.

הבעייתיות של mRNA, כפי שציינו דחיות המענקים הרבות שקאריקו קיבלה, היתה שהזרקת mRNA מסונתז הובילה בדרך כלל לתגובה חיסונית מטרידה. הפתרון, כך גילו קאריקו ווייסמן, היה המקבילה הביולוגית להחלפת צמיג. כל גדיל של mRNA מורכב מארבע אבני בניין מולקולריות הנקראות נוקלאוזידים. אך בצורתה הסינתטית, אחת מאותן אבני בניין, כמו גלגל שאינו מיושר על חישוק המכונית, שיבשה את הכל משום ששלחה איתות למערכת החיסון. קאריקו ועמיתה יצרו גירסה משופרת שלו, וכך נוצר mRNA היברידי שיכול להתגנב לתאים מבלי לעורר את הגנות הגוף.

תגלית זו, שתוארה בסדרת מאמרים מדעיים החל משנת 2005, לא זכתה לתשומת לב רבה בהתחלה, אך היא עודדה חוקרי mRNA שהמשיכו להאמין ביתרונותיה של המולקולה. מאמרים אלה גם משכו את תשומת ליבם של שני מדענים מרכזיים, שלימים הקימו את "מודרנה" ואת השותפה של "פייזר" לפיתוח החיסון לקורונה - חברת ביונטק.

מתאי גזע עובריים לחיסונים

דרק רוסי היה פוסט-דוקטורנט לביולוגיה של תאי גזע באוניברסיטת סטנפורד בשנת 2005 כשקרא על התגלית לראשונה. הוא טוען שמדובר בפריצת דרך שעליה שקאריקו ווייסמן ראויים לזכות בפרס נובל.

רוסי עצמו לא חשב על חיסונים כשבחן את ממצאי התגלית, אלא בדק את האפשרות ש-mRNA יסייע להשיג מקור חדש של תאי גזע עובריים ואת הפוטנציאל הטמון בזאת לטיפול במגוון עצום של מצבי חולי, החל ממחלת פרקינסון ועד פגיעות בעמוד השדרה. אך כידוע, השימוש בתאים אלה למחקר יצר בעיה אתית משום שהם נקצרים מעוברים שהופלו. רוסי חשב שיצליח לעקוף את המחלוקת הזו על ידי שימוש ב-mRNA כדי לתכנת מחדש תאים בוגרים כך שיתנהגו כמו תאי גזע עובריים, ובמעבדה שלו אכן הצליח לעשות זאת.

פרופ' רוברט לנגר (מימין) וד"ר דרק רוסי. מקימי "מודרנה" - שם שמכיל את האותיות RNA

רוסי חבר לרוברט לנגר, פרופסור להנדסה ביו-רפואית במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס, מומחה עטור פרסים לטכנולוגיית שיגור תרופות, שהפטנטים שלו משמשים כ-400 חברות תרופות וטכנולוגיות רפואיות. כשהאזין לרוסי מתאר את השימוש שלו ב-mRNA שעבר מודיפיקציה, הוא הבין שהמדען הצעיר גילה משהו גדול בהרבה מדרך חדשה לייצור תאי גזע וכי לשינוי הזה, אשר מאפשר ל-mRNA לחדור לתאים מבלי לעורר את המערכת החיסונית ולייצר חלבונים, יכולים להיות יישומים מצילי חיים בתרופות ובחיסונים. כעבור כמה חודשים, רוסי ולנגר הקימו יחדיו חברה וקראו לה "מודרנה", שם שמכיל את האותיות RNA.

"ביונטק" - פיתוח חיסונים לסרטן על בסיס mRNA

בגרמניה, הוקמה חברה חדשה על ידי זוג חוקרים נשוי אשר גם הוא ראה גם את הפוטנציאל העצום של הטכנולוגיה, אם כי חיסונים למחלות זיהומיות לא היו בראש מעייניהם באותה תקופה. החוקרים ממוצא טורקי, אואור שאהין ואשתו אוזלם טורצ'י, התעניינו באימונותרפיה הרותמת את מערכת החיסון למלחמה בסרטן – אחת ההתפתחותיות המרתקות ביותר ברפואה בעשורים האחרונים. הם התלהבו מהאפשרות לייצר חיסונים מותאמים אישית המלמדים את המערכת החיסונית לסלק תאים סרטניים.

השניים רואים את עצמם מדענים בראש ובראשונה, אך הם גם יזמים מצליחים והם שכנעו את המשקיעים בחברה הראשונה שלם להשקיע בחברה חדשה, ביונטק (BioNTech), שתעסוק בפיתוח חיסונים לסרטן על בסיס טכנולוגיית mRNA. כמו "מודרנה", גם "ביונטק" משתמשת בטכנולוגיה שפותחה על ידי קאריקו ווייסמן, ובשנת 2013 שכרה את קאריקו לתפקיד סמנכ"לית בכירה כדי לסייע בפיקוח על העבודה עם mRNA.

בשנותיהן הראשונות, החברות פעלו בדרכים שונות מאוד. בשנת 2011 "מודרנה" שכרה כמנכ"ל את סטפן באנסל, מהנדס כימיה עם תואר שני במינהל עסקים ב"הרווארד", שהיה ידוע כאיש עסקים נמרץ. בשנת 2012 "מודרנה" גייסה 40 מיליון דולר מבעלי הון סיכון למרות שהיתה רחוקה שנים מבדיקת המוצרים שלה בבני אדם. ארבעה חודשים לאחר מכן, ענקית התרופות הבריטית אסטרהזניקה הסכימה לשלם ל"מודרנה" 240 מיליון דולר עבור הזכויות על עשרות תרופות mRNA שטרם היו קיימות. לחברה לא היו פרסומים מדעיים והיא לא פרסמה נתונים, אך היא הצליחה לשכנע משקיעים ויצרניות תרופות בינלאומיות שממצאיה המדעיים והמומחיות של מדעניה ישנו את העולם. בהנהגתו של באנסל, "מודרנה" גייסה יותר ממיליארד דולר בתוך חמש שנים.

עתידה של "מודרנה" היה תלוי ביצירת מגוון תרופות mRNA בטוחות, אבל מאחורי הקלעים נתקלו מדעני החברה בבעיה מוכרת. במחקרים בבעלי חיים, המינון האידיאלי לטיפול המוביל ב-mRNA הביא לתגובות חיסוניות מסוכנות, מהסוג שקאריקו הצליחה לעקוף בתנאים מסוימים, אך מינון נמוך יותר היה חלש מכדי להציג יתרונות כלשהם.

"מודרנה" נאלצה לשנות כיוון. אם מינונים חוזרים של mRNA היו רעילים מכדי לבדוק אותם בבני אדם, בחברה הבינו שיצטרכו להסתמך על תכשיר שנדרשת ממנו זריקה אחת או שתיים בלבד כדי להראות השפעה. החברה הפכה בהדרגה לחברת חיסונים, אחסנה את תכניותיה לפיתוח תרופות והחלה לדבר על הפוטנציאל של תחום שנחשב כבר שנים כגורם הפסדים בתעשיית התרופות.

בינתיים, "ביונטק" התנהגה בשונה לחלוטין מ"מודרנה" ולא זכתה כמעט לתשומת לב. סאהין טוען שזה היה מתוכנן. בחמש השנים הראשונות של החברה היא התמקדה אך ורק במחקר מדעי ולא הוציאה הודעות לעיתונות. רק בשנת 2013 ביונטק החלה לחשוף את שאיפותיה לשנות את הטיפול בסרטן, ועד מהרה הודיעה על סדרה של שמונה שותפויות עם יצרניות תרופות גדולות. ל"ביונטק" יש כיום 13 חומרים בניסויים קליניים למגוון מחלות, שטרם אושרו לשימוש.

המגיפה פורצת - תקציבי ענק ומסחר במניות 

בסוף שנת 2019 הכל השתנה. הרצף הגנטי של נגיף הקורונה פורסם על ידי מדענים סינים ב-10 בינואר באופן מקוון. כיוון שחברות שעובדות עם mRNA אינן זקוקות לנגיף עצמו כדי ליצור חיסון, אלא רק מחשב שמראה למדענים אילו כימיקלים להרכיב ובאיזה סדר, חוקרים ב"מודרנה", ב"ביונטק" ובחברות אחרות התחילו לעבוד על חיסון. "מודרנה" ו"ביונטק" תכננו כל אחת קטע קטנטן של קוד גנטי שניתן להחדירו לתאים כדי לעורר תגובה חיסונית לנגיף הקורונה, ולשני תרכיבי החיסונים הללו יש מבנה כימי שונה, שיטת ייצור שונה ושיגור mRNA שונה לתוככי התא. שני החיסונים, כידוע, ניתנים בשתי מנות. שתי החברות התחרו בעשרות קבוצות אחרות שהשתמשו בגישות שונות של ייצור חיסונים, כולל השיטה המסורתית והממושכת שמשתמשת בנגיף לא פעיל כדי לייצר תגובה חיסונית.

סטפן באנסל, מנכ"ל "מודרנה". מכר מניות בשווי מיליונים

"מודרנה" היתה יצרנית התרופות הראשונה שהעבירה חיסון פוטנציאלי לניסויים קליניים. עד מהרה, החיסון שלה היה הראשון שעבר בדיקות בבני אדם בניסוי בקנה מידה קטן. כאשר החלה בשלב הניסויים הקליניים המתקדם, המתנדב הראשון שקיבל את הזריקה היה מגיש חדשות ב-CNN, מהלך שהרים גבות אצל יצרני החיסונים היריבים. החברה אף הוציאה הרבה הודעות לעיתונות על החיסון המיוחל מבלי לספק נתונים שתמכו בהן, ולמרות זאת, מניותיה זינקו עם כל הודעה. על מנהליה הבכירים, שמכרו מניות בשווי מיליונים, כולל המנכ"ל באנסל ומנהלה הרפואה הראשי של המשרד, הישראלי לשעבר ד"ר טל זקס, נמתחה ביקורת קשה.

ביקורת נוספת היתה על כך שהממשלה העניקה ל"מודרנה" יתרון משמעותי על ידי כך ששילמה את עלויות פיתוח החיסון והתחייבה לרכוש לפחות 100 מיליון מנות, והכל תמורת 2.48 מיליארד דולר, כאשר החברה גורפת רווח מכל חיסון, לעומת "ג'ונסון אנד ג'ונסון" שגם קיבלה תקציב ממשלתי כדי לייצר ולספק חיסון המשתמש בטכנולוגיה שונה מה-mRNA, אך האחרונה הבטיחה שלא להרוויח ממכירות החיסון במהלך המגיפה.

בינתיים בגרמניה, עם פרוץ המגיפה, מנכ"ל "ביונטק" סאהין הבין שהוא זקוק לשותף חזק לייצור החיסון ופנה ל"פייזר" שפיתחה בעבר חיסונים רבים. שתי החברות גם עבדו יחד בעבר כדי לנסות לפתח חיסוני mRNA נגד שפעת. "פייזר ו"ביונטק" אמנם לא נעזרו בכספי  הממשל, אך קיבלו התחייבות לקבל 1.95 מיליארד דולר עבור לפחות 100 מיליון מנות חיסון.

בסופו של יום, החיסון של "פייזר" אושר ב-11 בדצמבר 2020 ואילו החיסון של "מודרנה" אושר שבוע לאחר מכן. לשני החיסונים יעילות זהה של 95% במניעת מחלת הקורונה וכנראה 100% במניעת אשפוז ומוות.

נושאים קשורים:  mRNA,  חיסונים,  קורונה,  פייזר,  מודרנה,  ביונטק,  חברות תרופות,  קטלין קאריקו,  דרו וייסמן,  ד"ר טל זקס,  מגזין,  חדשות,  19-COVID
תגובות
04.06.2021, 16:13

מציע לתקן המשפט האחרון: \"... וכנראה 100% במניעת אשפוז ומוות מקוביד-19 (טרם הוכחה הפחתת שיעורי אשפוז או תמותה מכל-סיבה)\"

27.06.2021, 20:14

מעניין מאד.הידד. חיזקו ואימצו ושאו ברכה.