מחקרים COVID-19

מחקר ישראלי חזה את המוטציה הבריטית והוריאנט הדרום אפריקאי

חוקרים ישראלים ניתחו את השינויים שגורמים לנגיף הקורונה להיקשר לתא האנושי ולהתפשטות מואצת שלו וחזו כבר לפני חצי שנה את המוטציות שהתגלו בוריאנט הבריטי והדרום אפריקאי

נגיף הקורונה. אילוסטרציה

חוקרים ישראלים חזו כבר לפני כחצי שנה את השינויים שעלולים לגרום לנגיף הקורונה להיות מידבק יותר, כפי שהתגלו בזן הבריטי והדרום אפריקאי של הנגיף. השינויים גורמים לנגיף להיקשר חזק יותר לתא האנושי, מה שמביא ככל הנראה לקצב התפשטות מהיר של הוירוס.

החוקרים ד"ר תומר מאירסון ודוד בומזה מבית החולים שמיר-אסף הרופא, בהובלת פרופ' גל מרקל מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, ביצעו ניתוח של מבנה הנגיף ובמאמר שפרסמו תיארו את האזורים החשובים והפעילים ביותר בו וציינו שהם צפויים לעבור מוטציות. ממצאי המחקר פורסמו באוגוסט האחרון ב-Bioinformatics.

לדברי ד"ר מאירסון, "הזן החדש של הקורונה שהתגלה בבריטניה היה באותו מבנה ייחודי וכי גם הוריאנט, הגירסה של הנגיף שהתגלתה בדרום אפריקה, מכילה בדיוק אותה המוטציה. המוטציה גורמת לקישור חזק יותר לקולטן האנושי, ומחקרים נוספים הראו שהיא אחראית לקצב ההתפשטות הגבוה בבריטניה ובדרום אפריקה". החוקרים מעריכים כי החיסונים שאושרו עד כה יהיו יעילים גם נגד הזן הבריטי של הנגיף.

ד"ר תומר מאירסון, ביואינפורמטיקאי, בית החולים שמיר-אסף הרופא. "המוטציה גורמת לקישור חזק יותר לקולטן האנושי". צילום: פרטי

מאז שהנגיף תועד לראשונה בעיר וואהן בסין בדצמבר 2019 והתפשט במהירות ברחבי העולם, חוקרים ניסו להבין את מנגנון ההדבקה של הנגיף וכיצד הוא חודר לתא האנושי. חלבוני ה-Spike, המקנים לנגיף מראה של כתר ועל שמם קרויה משפחת נגיפי הקורונה, עומדים בבסיסם של חלק גדול מהמחקרים בתחום. ההתעניינות בחלבון המעטפת נובעת עקב השפעתו המכרעת על יכולת הנגיף להדביק בני אדם ומהווה את היעד לחיסונים שפותחו או נמצאים בשלבי פיתוח ברחבי העולם.

חלבון המעטפת מורכב משני אזורים פונקציונליים. האחד אחראי לקישור לקולטן האנושי והשני אחראי לכניסה לתא. בעת הקישור, החלבון עובר אקטיבציה על ידי שינויים מבניים המניעים שרשרת תהליכים הכוללת חיתוך הקומפלקס החלבוני באמצעות אנזימים מקומיים. החיתוך מוביל לחשיפת אזורים נוספים האחראים על נעיצה לממברנה התאית, איחוי וחדירה לתא.

על מנת לקבל תובנות לגבי אופן פעילותו, חוקרים החלו לפענח את המבנה הקריסטלוגרפי של הSpike- ולאפיין את קישורו. למרות שהצטבר ידע רב לגבי נושאים אלה, מרכיבי המפתח האחראיים להפעלתו של חלבון אינם מובנים לגמרי. מטרת המחקר היתה לנסות ולפענח את השינויים העיקריים בחלבון המעטפת בעת הקישור ל-.ACE2

ניתן לאפיין את התכונות המבניות של חלבונים בדרכים ורמות שונות. המרכיב הבסיסי ביותר, המאפיין את הסידור המרחבי של שרשראות חומצות האמינו, הוא המבנה השניוני. מבנים שניוניים הם בדרך כלל אלמנטים מחזוריים הנובעים מקשרים בין קבוצות בשרשרת הפפטידית הראשית. שני המבנים השניוניים המוכרים ביותר הם סליל אלפא (alpha helix) ומשטח בטא (beta sheet).

פרופ' גל מרקל,  מוביל המחקר, אוניברסיטת תל אביב

במחקרים קודמים שבוצעו על ידי ד"ר תומר מאירסון בפקולטה לרפואה ע"ש עזריאלי, נמצא כי יש תכונות ייחודיות למבנה שניוני פחות מוכר בשם polyproline type II, אשר פפטידים עשירים בפרולין נוטים לייצר. כיוון שהמבנה יכול להיווצר מכל חומצה אמינית, הוא שכיח מאוד באינטראקציות בין חלבונים ואחד המבנים הכי נפוצים בביולוגיה, קראו למוטיב בשם כללי יותר - סליל קאפא (kappa-helix).

סלילי קאפא מאופיינים בגמישותם וביכולתם ליצור אינטראקציות באופן יעיל וייתכן שהם המבנה הנפוץ ביותר בגוף האדם. דוגמאות לחלבונים המכילים את המוטיב הם קולגן, המרכיב הדומיננטי באיברים שונים כמו עצמות, עור וקרנית; טיטין המרכיב את הסרקומרים בשריר; אנטיגנים המוצגים על גבי MHC, נוגדנים ועוד.

בנוסף, סלילי קאפא מעורבים במגוון רחב של מחלות ופתולוגיות שונות. לדוגמה, במחלות נוירו-דגנרטיביות, שינויים במוטיב מופיעים בחלבוני עמילואיד ו-TAU באלצהיימר, חלבון synuclein בפרקינסון, חלבון huntingtin בהנטינגטון ובפריונים במחלת קרויצפלד-יעקב.

במחקר החדש, החוקרים מיפו את האינטראקציות המולקולריות והאזורים הדינמיים והפעילים ביותר בחלבון המעטפת בעקבות הקישור לקולטן האנושי באמצעות אנליזות חישוביות. נמצא שסלילי קאפא הם המבנה הדומיננטי ביותר בממשק הקישור של הנגיף והם משחקים תפקיד מכריע בתיווך המעבר למצב הפעיל של חלבון הנגיף.

החוקרים הדגימו סדרה של מעברים בין סלילי קאפא לבין משטחי בטא, המשמשים כמעין מתג הפעלה, ושינויי קונפורמציה נוספים. בנוסף, דפוסי התנועה מובילים לשינויים במבנה של קשרי גופרית (disulfide bonds) המעידים על שחלוף באזור המשמש כציר התנועה העיקרי של החלק הקושר של חלבון המעטפת. במחקרים שונים, שחלופים אלה נמצאו כאחראיים על בקרה ותיווך החדירה לתוך תאים בנגיפים שונים, לרבות נגיף ה-HIV ונגיף קורונה עכברי (MHV).

המידע המבני שמוצג במחקר מאפשר להתבונן מקרוב על התהליכים העיקריים שמתרחשים בעקבות הקישור, והחוקרים מציעים גישה תרופתית חדשה על מנת לעכב את הקישור והפעלתו של הנגיף. בנוסף, מיפוי האזורים הדינאמיים בחלבוני המעטפת עשוי גם לסייע בפיתוח ואופטימיזציה עתידיים של תרופות וחיסונים באופן יעיל יותר.

כיוון שהמחקר מצא שסלילי קאפא משחקים תפקיד חשוב בקישור והפעלה של הנגיף, החוקרים חזו שמוטציות עתידיות בנגיף יופיעו ספציפית במבנים אלה. עקב תכונות הקישור ואופיין הגמיש, סלילי קאפא עשויים לשמש ככלי אבולוציוני התורם להתייעלות הנגיף בסביבה החדשה יחסית עבורו (במארח אנושי), לצד יכולת אדפטציה מהירה לשינויים סביבתיים.

שינויים במבנה החלבון בעקבות מוטציות הן תופעות צפויות ושכיחות בנגיפים, אך רק במיעוט המקרים מדובר על שינויים בעלי השלכות ביולוגיות ואפידמיולוגיות.

לאחרונה, התגלה וריאנט חדש של נגיף הקורונה בבריטניה, אשר התפשט במהירות ברחבי הממלכה והחל להחליף וריאנטים קודמים. מאז, הוריאנט, המסומן B.1.1.7, התגלה באזורים נוספים בעולם. למרות שהזן החדש מכיל כ-17 שינויים שונים במבנה חלבון המעטפת, המוטציה N501Y היא זו שגרמה לדאגה, כיוון שמייחסים לה את קצב ההתפשטות הגבוה של הנגיף. המוטציה גורמת לקישור חזק יותר לקולטן, ולצד זאת מחקרים הראו שהיא מידבקת יותר במודלים in vivo. המוטציה N501Y, הנמצאת באזור הקישור לקולטן, התרחשה בסליל קאפא, כפי שהחוקרים חזו במאמרם האחרון ובפרסום המקדים ב-bioRxiv כבר במאי.

וריאנט חדש נוסף של נגיף הקורונה התגלה לאחרונה בדרום אפריקה. מתחילת המגיפה, דרום אפריקה חצתה את רף מיליון המקרים, חלקית בעקבות ההתפשטות המהירה של הוריאנט החדש המסומן 501.V2. למרות שפרופיל המוטציות של הוריאנט שונה, הוא מכיל בדיוק אותה המוטציה N501Y בסליל קאפא בדומה לוריאנט הבריטי, המעידה על חשיבותו בהתפשטות הנגיף.

מחקרים לגבי השלכות המוטציה בעיצומם, אך עד כה לא ידוע על כך שהמוטציה או הוריאנטים שצוינו לעיל גורמים למחלה קשה יותר. בנוסף, כיוון שהחיסונים שאושרו על ידי ה-FDA מכילים את כל מבנה חלבון המעטפת, המכיל מעל 1,000 חומצות אמינו, לפי הערכות, השינויים בוריאנטים, המכילים מספר יחסית קטן של מוטציות, לא צפויים להקנות עמידות לחיסון.

ספרות:

Meirson, Tomer, David Bomze, and Gal Markel. "Structural basis of SARS-CoV-2 spike protein induced by ACE2." bioRxiv (2020).

Tomer Meirson, David Bomze, and Gal Markel, “Structural basis of SARS-CoV-2 spike protein induced by ACE2”, Bioinformatics (2020)

Meirson, Tomer, et al. "A helical lock and key model of polyproline II conformation with SH3." Bioinformatics 36.1 (2020): 154-159.

Meirson, Tomer, et al. "κ-helix and the helical lock and key model: A pivotal way of looking at polyproline II." Bioinformatics (2020).

Adzhubei, Alexei A., Michael JE Sternberg, and Alexander A. Makarov. "Polyproline-II helix in proteins: structure and function." Journal of molecular biology 425.12 (2013): 2100-2132.

Kai Kupferschmidt, Fast-spreading U.K. virus variant raises alarms. Science 01 JAN 2021 : 9-10

https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

נושאים קשורים:  ד"ר תומר מאירסון,  דוד בומזה,  פרופ' גל מרקל,  חלבוני ה-Spike,  נגיף הקורונה,  המוטציה הבריטית,  וריאנט
תגובות
אנונימי/ת
08.01.2021, 09:08

כל הכבוד !

08.01.2021, 15:35

ד\"ר תומר מאירסון, כל הכבוד !!! המשך כך!!!

09.01.2021, 09:42

ממליץ על יום עיום בנושא תרכיבים הצפוי ב-1 בפברואר:
http://bit.ly/vaccinesISR