סקירה

בדיקות גנומיות לצורך התאמת הטיפול בגידולי GI

התקופה האחרונה הביאה לכמה ממצאים מעניינים באשר לשינויים גנומיים בסרטני מערכת העיכול (GI) אשר עשויים להוות מטרה לטיפול

סרטן המעי הגס (הדמיה: שאטרסטוק)

ד"ר יונתן כהן, מנהל המחקר הקליני במכון שרת לאונקולוגיה במרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה

השינויים הגנומיים שחלים ברוב גידולי מערכת העיכול הינם פחות מורכבים מולקולרית מגידולים אחרים, כמו גידולי ריאה למשל, והמוטציות המניעות את הגידול, בוודאי בגידולי המעי הגס, הן לרוב ברורות מאוד, אך עד עכשיו חלקן לא היו מטרות לטיפול. כך לדוגמה, במפגש השנתי ה-17 של האגודה הבין-לאומית לאונקולוגיה של מערכת העיכול (ISGIO 2020) שבו דנו בממצאים החדשים לצד הקיימים, נדונה המוטציה ב-KRAS, מוטציה שכיחה מאוד באונקולוגיה בכלל ובגידולי מעי בפרט, שעד לאחרונה לא הייתה בת טיפול. כעת מחקרים ראשוניים שנעשים בין היתר בחולי סרטן המעי הגס מציגים תוצאות יפות אך ראשוניות בחסימה של מוטציה אחת פרטנית בגן זה. עצם הרעיון שאפשר לטרגט את המוטציה הזו הוא התקדמות גדולה מאוד. ביומרקר נוסף שנדון בכנס הוא עומס מוטציות (TMB), כאשר הרציונל הוא שריבוי מוטציות מעלה את ההסתברות לנוכחות ניאו-אנטיגנים אשר מהווים מטרה לתגובה חיסונית. במחקר KEYNOTE-158 נמצא כי TMB מהווה סמן מנבא לתגובה לטיפול אימונותרפי, עם זאת TMB טרם הוכח כמנבא הישרדות. TMB גבוה אושר ע"י FDA כביומרקר אגנוסטי לטיפול במעכב PD-1 בכל הגידולים המוצקים.

לצד הממצאים החדשים, ישנם גם טיפולים מוכווני מטרה מוכרים בסרטני GI שהפכו לטיפולים סטנדרטים במקרים של מוטציות ושינויים מולקולריים בגידול. כך למשל אי-יציבות גנומית (MSI-H) בגידולים בשל חסר במנגנון תיקון נזקי דנ"א (MMR-D) הוכרה בעבר כסמן מנבא חיובי לתגובה למעכבי נקודות הבקרה. כעת מחקר KEYNOTE-177 הראה כי אצל חולים בסרטן מעי גס גרורתי עם MSI-H, מתן של מעכבי PD1 בקו ראשון, במקרה הזה פמברוליזומאב, אל מול מתן כימותרפיה, האריך משמעותית את זמן ההישרדות ללא התקדמות מחלה במחיר של רעילות מופחתת, וכיום טיפול זה נחשב לסטנדרט טיפולי והוגש להכללה בסל הקרוב.

שינוי גנומי נוסף המופיע לעיתים ב סרטני GI הינו ב-HER2. בסרטן קיבה המבטא ביתר Her2, טיפול במעכבי Her2 מהווה סטנדרט טיפולי מזה שנים רבות. בגידולי GI אחרים שמבטאים Her2 רמת העדויות נמוכה. לאורך השנים פורסמו מחקרים קטנים בשימוש במעכבי HER2 בגידולי מעי גס ולאחרונה גם בגידולי GI אחרים. מחקרי סל (BASKET) מבצעים ברור גנומי מקיף בגידולים ומציעים טיפולים על פי תוצאת הברור באופן שהינו בלתי תלוי בהיסטולוגיה ועד כה תיארו תגובות לטיפול במספרים קטנים של מטופלים. באינדיקציות אלו ישנו שימוש בתרופות אלו אף שהוא אינו בסל התרופות ורמת העדויות לו נמוכה. אצלנו במכון שרת לאונקולוגיה בהדסה יש כמה מקרים מאוד דרמטיים של תגובה למעכבי HER2 בגידולי מערכת עיכול שאינם סרטני קיבה.

מוטציה ב-BRAF מוכרת היטב מהטיפול במלנומה עורית. עם השנים נמצא כי מוטציות אלו קיימות גם בסרטני המעי הגס, בסרטני ריאה ובגידולים מוצקים אחרים, אם כי בשכיחות נמוכה משמעותית. גידולי מעי גס עם מוטציה ב-BRAF  אינם מגיבים באותו אופן דרמטי למעכבי BRAF כפי שרואים בחולי מלנומה. עם הזמן נמצא כי כדי להשיג תגובה ממושכת בחולים סרטן מעי הגס הנושאים מוטציה ב-BRAF (המוטציה הקלאסית בעמדה 600 של הגן) יש לשלב מעכב BRAF עם מעכב EGFR. במחקר ה-Beacon, מחקר פאזה שלישי הראו כי שילוב של אנקורפניב (מעכב BRAF) וסיטוקסימאב (מעכב EGFR) מוביל לשיפור בשרידות ללא התקדמות מחלה (PFS) בהשוואה לטיפול כימוטרפי עם סיטוקסימאב, וגם שילוב זה הפך לסטנדרט טיפולי בקו מתקדם (גם טיפול זה הוגש להכללה בסל הבריאות). גם בגידולי מרה, או כולנגיוקרצינומה, נמצא לאחרונה טיפול מעניין ומבטיח לסרטן מתקדם במקרים הנושאים מוטציה ב-IDH1 במולקולה קטנה בשם איבוסידניב המעכבת את ה-IDH1 המוטנטי.

הממצאים שהצטברו בשנים האחרונות בסרטני GI תרמו כל אחד תרומה מתונה אך מצטברת לשרידות ממחלות אלו. ככל שיותר שינויים יהפכו ברי טיפול יהפוך הבירור הגנומי המקיף לכדאי יותר. כיום הטכנולוגיה מאפשרת לבצע ריצוף של הרבה מאוד גנים, אך מיעוטם הינם בעלי השלכה טיפולית. חלק נוסף מסייע בקביעת הפרוגנוזה של המטופלים או הבנה של מנגנוני עמידות לטיפול, ועדיין לרבים מאוד מהממצאים אין כל השלכה כיום על הטיפול בחולה הפרטני. השאלה שעולה היא אם כן, האם כדאי לשלוח חולה לבירור גנומי מקיף או שניתן להסתפק בבדיקות נקודתיות לשינויים השכיחים יותר. לא ניתן להתעלם מהשיקול הכלכלי בהחלטה זו, אולם ככל שבגידול פרטני יהיו יותר מטרות לטיפול ועל כן יותר שינויים גנומיים פרטניים לבדוק כך יהיה כדאי יותר לבצע ריצוף מקיף של הגידול אשר גם יאפשר זיהוי של שינויים נדירים.

אחד הגורמים שעיכב עד כה יישום טיפול מותאם אישית על סמך ברור גנומי מקיף, היה היקף גדול מאוד של בדיקות מעין אלו שלא לוו באיסוף של מידע קליני על הטיפולים שניתנו בסופו של דבר והתוצאים של טיפולים אלו. כיום ישנם מיזמים שונים שפועלים להרחבת הידע הזה על ידי חיבור בין בדיקות ריצוף גנומי למידע קליני שיאפשר לעולם המחקר ללמוד יותר מהבדיקות הללו. שימוש במערכות של בינה מלאכותית ולמידת מכונה שיכולים לסרוק את הנתונים ולזהות תבניות מהווה יתרון משמעותי במיזמים אלו.

לאחרונה נוצר מבנה חדש של מחקרים קליניים שלא היה קיים עד לפני כמה שנים, שבמסגרתם הטיפולים שניתנים למשתתפים אינם קבועים מראש עבור כל חולה, אלא שהמחקרים כוללים בנק של מטרות ותרופות מונחות למטרות האלו, כך למשל נעשה במחקר ה-COLOMATE שבו דנו לא מכבר בסימפוזיון השנתי השני לרפואה מדויקת (2nd Annual Precision Medicine Symposium, 2020). במחקרים אלו כל חולה עובר אפיון של הגידול ומקבל את תרופת המטרה שהותאמה לו מראש, כלומר החולה מקבל טיפול על סמך ניבוי מבדיקת ריצוף גנומי והחוקרים יכולים לעקוב אחר המטופל ולהעריך האם הוא מגיב לטיפול וכיצד.

ריצוף רחב לגידולי GI הוא תהליך שקרוב לוודאי יהפוך לשכיח ובהמשך אף לסטנדרט טיפולי, אך יש צורך במחקרים נוספים, איסוף וניתוח סיסטמטי של נתונים על מנת שאפשר יהיה לתרגם את תוצאות הריצוף לתועלת קלינית מבוססת.

References:

An Abundance of Targets Span the GI Malignancies Setting (ISGIO 2020)

Today’s Molecular Profiling Efforts Will Define the New Decade of GI Cancer Management (2nd Annual Precision Medicine Symposium, 2020)

Development of HER2-targeted Therapies for Gastrointestinal Cancer

הכתבה בחסות רוש פרמצבטיקה, נציגת פאונדיישן מדיסין בישראל

נושאים קשורים:  סקירה,  גידולי GI,  ריצוף גנומי