חדשות

דינמי, מתוחכם ורגיש: כך מנסח ה-mRNA את הנחיותיו לריבוזום

חוקרים בטכניון גילו מנגנון חדש בבקרת ייצור חלבונים על ידי הריבוזום - המחקר מציג תהליכי עריכה דומים לאלה ששימשו את החברות פייזר ומודרנה בפיתוח חיסוני ה-mRNA החדשים

פרופ' יואב ערבה, הפקולטה לביולוגיה בטכניון. "הבנת הקשר בין ה-mRNA לבין יצירת החלבון הוא תהליך המעסיק אותנו כבר שנים". צילום: דוברות הטכניון

חוקרים בטכניון בחיפה גילו מנגנון לא ידוע המבקר את יצירת החלבונים בתא. מנגנון זה מנצל שינויים כימיים על גבי ה-mRNA - אותו רכיב שעליו מבוססת טכנולוגיית תרכיב החיסון כנגד נגיף הקורונה של החברות פייזר ומודרנה - כדי להשפיע על הקצב שבו הריבוזום, "מפעל" החלבונים התאי, יוצר את החלבונים. החוקרים, פרופ' יואב ערבה והדוקטורנט עופרי לוי מהפקולטה לביולוגיה, פרסמו את התגלית החודש ב-Nucleic Acids Research.

בקרת הביטוי הגנטי אחראית לתרגום הקוד הגנטי (הכתוב ב-DNA) לכדי חלבונים המותאמים לייעודם ברקמה הספציפית, וזאת תוך התחשבות בתנאי הסביבה המשתנים. "אם ה-DNA הוא ספר הבישול," הסביר עופרי לוי, "הרי שהאופה הוא הריבוזום. הגורם המתווך העיקרי בתהליך הוא מולקולת ה-mRNA, שמעבירה את ה'מתכון' מה-DNA אל הריבוזום. אינטראקציה נכונה בין ה-mRNA לריבוזום חיונית לתקינות החלבונים ולאיכותם".

הדוקטורנט עופרי לוי, הפקולטה לביולוגיה בטכניון. "חייבים תודה עצומה לפרופ' שרפנטייה ולפרופ' דאודנה על פיתוח טכנולוגיית הקריספר". צילום: דוברות הטכניון

ידוע מכבר שה-mRNA איננו מעביר את ההוראות מה-DNA כלשונן אלא עובר שינויים רבים בדרך. שינויים כימיים אלה עלו לכותרות באחרונה בהקשר לתרכיבי החיסון לקורונה. כזכור, החיסונים של "פייזר" ו"מודרנה" מבוססים על החדרת mRNA מלאכותי לגוף המתחסן כדי שיוביל ליצירת חלבונים חיסוניים בתוך תאי גופנו. אולם, מאחר שהתא מתייחס ל-mRNA כאל גוף זר, הוא נוטה לתקוף אותו. הפירוק המהיר של ה-mRNA אינו מותיר לו זמן מספיק כדי לייצר את החלבונים החיוניים.

משמאל: החיסונים. חיסוני mRNA מבוססים על החדרת mRNA מלאכותי לתוך תאים כדי שישמש תבנית לבניית החלבון הנגיפי שיפעיל את מערכת החיסון. זמן קצר לאחר כניסתן של מולקולות ה-mRNA לתא הן מתחילות להתניע את ייצורם של החלבונים החיסוניים הנדרשים לתא. mRNA מכיל מספר שינויים כימיים, שמשפרים את פעילותו בתא. מימין: המנגנון הטבעי - שינויים כימיים דומים, הקיימים באופן טבעי ב-mRNA, משמשים כאתרי קישור לגורמי בקרה, המשפיע על פעילותו של הריבוזום וכך מאפשר ייצור חלבונים בכמויות מדויקות יותר ובהתאם לצורכי האורגניזם

כדי להתמודד עם האתגר זה שילבו שתי החברות במולקולות ה-mRNA שלהן שינויים המחקים שינויים טבעיים המתרחשים בגוף. שינויים אלה מאפשרים למולקולה המלאכותית לשרוד ולפעול זמן מספיק כדי לייצר את החלבון מהנגיף.

פרופ' ערבה: "הבנת הקשר בין ה-mRNA לבין יצירת החלבון הוא תהליך המעסיק אותנו כבר הרבה שנים. אנחנו מתמקדים בהשפעת ה-mRNA על בניית החלבונים ויציבותם ומנסים להבין את ה'שיחה' שבה אומר ה-mRNA לריבוזום מה לייצר עבור התא. "את המחקר הבסיסי ערכנו על שמר ההנצה (Saccharomyces cerevisiae), המוכר גם כשמר האפייה. יש לנו בסיס טוב להניח שמה שקורה בשמר רלוונטי מאוד למה שקורה בגוף האדם".

במאמר קודם, שפורסם ביולי 2019 ב-PLOS Biology, הציגו לוי ופרופ' ערבה תפקיד חדש לאנזימים מסוימים הנפוצים בכל ממלכות החיים. החוקרים גילו כי אנזימים אלה מהווים גורמי בקרה משמעותיים בייצור החלבונים – תפקיד שלא היה ידוע עד לפרסום אותו מאמר. כדי למלא תפקיד זה נקשרים אנזימים אלה ל-mRNA ומווסתים את כמות מולקולות ה-mRNA הזמינה לריבוזום.

במחקר הנוכחי העמיקו פרופ' ערבה ולוי בשאלה כיצד מזהים אותם אנזימים את ה-mRNA בתוך בליל המרכיבים של התא. הם גילו כי התשובה טמונה בשינוי כימי ייחודי ב-mRNA. שינוי זה, הנקרא פסאודויורידין (Pseudouridine), נוצר במקומות שונים ב-mRNA. גורמי בקרה מזהים את השינוי הזה ומתזמנים את פעילות הריבוזום בהתאם.

כדי להוכיח את חשיבות השינוי האמור פיתחו שני החוקרים שיטה המבוססת על CRISPR/Cas9, שאפשרה להם לסלק את הפסאודויורידין באופן "כירורגי" ללא שום פגיעה אחרת בתאים. ואכן, בהעדר פסאודויורידין אבדה הבקרה על ייצור החלבון.

לוי: "כמו הרבה מדענים בעולם, גם אנחנו חייבים תודה עצומה לפרופ' עמנואל שרפנטייה ולפרופ' ג'ניפר דאודנה על פריצת הדרך הדרמטית של פיתוח טכנולוגיית ה-CRISPR/Cas9". שרפנטייה ודאודנה קיבלו את "פרס הרווי" מטעם הטכניון בנובמבר 2019 ושנה לאחר מכן, בדצמבר 2020, את פרס נובל בכימיה על פיתוח הטכנולוגיה המהפכנית המאפשרת לערוך, לתקן ולשכתב את ה-DNA. טכנולוגיה זו אפשרה עתה לשני החוקרים הישראלים גם להתקדם במחקרם במהירות ובדיוק חסרי תקדים.

להערכתם, מדובר במנגנון שמור אבולוציונית, המתקיים בכל עולם החי. מאחר שמנגנון זה רגיש לשינויים החלים בסביבה, הוא מספק למולקולות ה-mRNA הנחיות המותאמות למצב הסביבתי וכך מוביל את הריבוזום לייצור אופטימלי של חלבונים.

אחת המשימות החשובות שעמדה בפני "פייזר" ו"מודרנה" היתה שיפור פעילות ה-mRNA המלאכותי בגוף האדם, ולכן הכניסו ל-mRNA "החיסוני" שינוי הדומה מאוד לפסאודויורידין.

פרופ' ערבה: "אנחנו עדיין לא יודעים אם גורמי הבקרה שגילינו יודעים לזהות גם את השינוי הקיים ב-mRNA המלאכותי. אם אכן הם יודעים,  זה עשוי לפתוח אפשרויות נוספות לשיפור פעילות ה-mRNA ולייצור כמויות חלבון גדולות יותר".

מעבר למחקר הנוכחי ולהשלכותיו, הוסיף פרופ' ערבה, התגלית הנוכחית ממחישה את חשיבות המחקר הבסיסי בפיתוחם של טיפולים רפואיים מתוחכמים וחיסונים חדשניים. "הציבור והתקשורת צמאים בעיקר לפרסומים על פיתוחים ועל מדע יישומי, אבל בלי תשתית חזקה ורחבה של מחקר בסיסי בכיוונים שלא תמיד ברור האופק היישומי שלהם, לא היינו רואים פריצות דרך דרמטיות כל כך באבחון, בטיפול ובפיתוח חיסונים כמו גם בתחומי חיים שמחוץ לעולם הרפואה".

נושאים קשורים:  mRNA,  חיסון לקורונה,  חדשות,  מחקר,  הטכניון,  פרופ' יואב ערבה,  ריבוזום
תגובות