מחקרים

אפיון מולקולרי של תת-פנוטיפ של השמנה עם סיכון קרדיו-מטבולי מוגבר

E2F1 מבקר רשת תקשורת בין תאי שומן, מקרופאגים ותאי T ברקמת שומן ויסצרלית, מתווכת על ידי ציטוקינים ממשפחת ה-TNF

01.09.2020, 15:17

צוות חוקרים מאוניברסיטת בן גוריון והמכון הלאומי הביוטכנולוגי בנגב, ואוניברסיטת לייפציג, בראשות פרופ' אסף רודיך וד"ר ניצן מייקסנר, חשף אפיון מולקולרי של רקמת השומן באנשים אצלם ההשמנה כרוכה בסיכון קרדיו-מטבולי מוגבר. המאמר התפרסם בעיתון Diabetes, ונסקר ב- Nature Reviews Endocrinology – הקישורים בסוף.

שכיחותה הגבוהה של ההשמנה בעולם מבהירה שלא מדובר במחלה אחת, ושהטיפול בהשמנה חייב להתקדם תוך אבחנה של תת-פנוטיפים של השמנה המצריכים התערבות יותר משמעותית. קבוצת המחקר מצאה במחקרים קודמים שניתן לאפיין תת-פנוטיפ כזה של השמנה באופן מולקולרי ע"י בחינת רמות הביטוי של גורם השיעתוק E2F1. כשביטוי E2F1 עולה בתאי שומן ויסצרלי בהשמנה, הוא מגביר ביטוי גנים ממשפחת ה-MAP kinase וגנים של תהליך האוטופאגיה (Y. Haim et al., Autophagy 2015; Y. Haim et al., Mol Metab 2017). אולם, שני מסלולים אלו לא מסבירים את מלוא הקשר בין ביטוי E2F1 מוגבר לבין מדדי סיכון גבוהים לתחלואה קרדיו-מטבולית בהשמנה, וצוות החוקרים בחר לבחון מסלולים נוספים שיכולים להסביר קשר זה.

תוך שימוש בריצוף mRNA של רקמת השומן הויסצראלית (RNA-seq), השוו החוקרים אלו גנים מבוטאים בצורה דיפרנציאלית בין "זוגות" אנשים עם השמנה (BMI של 30 kg/m2 ומעלה) מתואמי גיל, מין ו-BMI, אך הנבדלים ברמת הביטוי של E2F1. הממצאים הובילו לזיהוי גנים ממשפחת הציטוקינים הדלקתיים דמויי TNFי(TNF superfamily cytokines) המועשרים ברקמות שומן עם ביטוי E2F1 גבוה. מביניהם בחרו החוקרים להתמקד בשניים – TRAIL ו-TL1A, והרצפטורים שלהם.

בסדרת ניסויים, כולם ברקמות ותאים הומניים, התגלתה רשת תקשורת בין תאית (פאראקרינית): E2F1 גבוה בתאי שומן (אדיפוציטים) מעלה ביטוי TRAIL. ציטוקין זה מגביר את ייצור TL1A ספציפית בתאים לימפוציטים מסוג T ברקמת השומן. TL1A בתורו גורם לעמידות לאינסולין של האדיפוציטים, לירידה בהפרשת אדיפונקטין ועליה בלפטין, ולפגיעה בויסות פירוק טריגליצרידים (ליפוליזה). בנוסף, TL1A מעלה ביטוי E2F1, ובכך סוגר מעגל בקרה חיובי המגביר עוד את רשת הגנים הפוגעת בתפקוד הרקמה. במקביל, TL1A גורם למקרופאגים לעבור שפעול דלקתי ולאגור טריגליצרידים – הליך המעלה הופעת תאי קצף (foam cells) ברקמה, שהודגמו כקשורים ברקמת שומן עם תפקוד לקוי (Shapiro et al., JCEM2013).

לסיכום, המחקר חושף רשת תקשורת בין-תאית ברקמת השומן הויסצראלית, המתווכת ע"י ציטוקינים דלקתיים ממשפחת ה TNF, ומאפיינת השמנה הכרוכה בסיכון קרדיו-מטבולי מוגבר.

המאמר באתר Diabetes

סקירת המאמר ב-Nature Reviews Endocrinol

נושאים קשורים:  מחקרים,  השמנת יתר,  רקמת שומן,  גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים
תגובות