סקירה

הרחבת השימוש בביופסיה נוזלית בכל שלבי הטיפול בסרטן – עדכונים מכנס ASCO 2020

טיפול אונקולוגי מותאם אישית מבוסס על התאמת טיפול ממוקד לשינויים ברקמת הגידול, ביניהם גם שינויים גנומיים, ומספר התרופות הממוקדות לשינויים שכאלו המפותחות ומאושרות לשימוש נמצא בעלייה מתמדת.

קיימות בשוק מספר בדיקות המציעות - Comprehensive Genomic Profilingי(CGP), אשר בטכניקה של Next generation sequencingי(NGS) מאתרות שינויים גנומיים בדנ"א של רקמת הגידול כגון: החלפות בסיסי DNA, מחיקות ותוספות מקטעי DNA, שינויים במספר העתקים של גנים ואיחויים בין גנים שונים. הבדיקות הקיימות שונות אחת מהשנייה במספר פרמטרים כגון: מחיר, מספר הגנים הנבדקים, סוגי השינויים הגנומיים הניתנים לאיתור, עומק הריצוף המשפיע על איכות הבדיקה ואמינות תוצאותיה.

השימוש בקליניקה ב-CGP במסגרת הטיפול במגוון סוגי סרטן בשלב הגרורתי הולך ועולה, ואף מומלץ ע"י ה-National Comprehensive Cancer Networkי(NCCN), עם אבחנתם של סוגי סרטן גרורתיים כגון סרטן ריאה מסוג NSCLC, וסרטן שלפוחית ודרכי שתן. מספר הביומרקרים הנדרשים לבדיקה הולך ועולה באינדיקציות נוספות מה שמהווה רציונל לביצוע פרופיל גנומי רחב.

בדיקות גנומיות ניתן לבצע על רקמת גידול (בין אם ראשוני או גרורה שנדגמה) לאיתור שינויים סומטיים, או באמצעות ביופסיה נוזלית (Liquid biopsy) שהינה תהליך של לקיחת דם פריפרי לצורך ביצוע בדיקת NGS. בביופסיה נוזלית נאסף Circulating tumor DNA (ctDNA) - DNA חופשי שמקורו בתאי גידול ועליו מתבצעת האנליזה הגנומית.

יש לציין כי נכון להיום, בדיקה מביופסיית רקמה עדיין מהווה gold standard כל עוד יש רקמה זמינה בכמות מספקת ורקמה עדכנית לשלב המחלה הנוכחי של המטופל. יחד עם זאת, ביופסיה נוזלית יכולה להוות מקור טוב, זמין ומהיר לביצוע CGP במקרה שלא נותרה רקמה לבדיקה, או במקרה שלא ניתן לבצע ביופסיית רקמה אם מפני שהרקמה איננה נגישה לביופסיה או שהפרוצדורה מסכנת את המטופל.

בניגוד לביופסיה רגילה, בה נדגמת רקמה מאתר אחד בין אם גרורה ובין אם הגידול הראשוני, בביופסיה נוזלית איסוף ה-ctDNA מזרם הדם מאפשר לקבל תמונה גנומית מכלל אתרי המחלה וכך ניתן להתמודד טוב יותר עם ההטרוגניות שקיימת גם בגידול וגם בין מוקדי המחלה השונים. בנוסף, משמשת הביופסיה הנוזלית גם לאיתור מנגנוני עמידות לטיפול ממוקד שנכשל.

לאור תכונות אלו ולאור ההתקדמות הטכנולוגית המהירה של הבדיקה, אשר באמצעות טכנולוגיות כגון Hybrid capture, מביאה לריצוף מקיף ואיכותי יותר, השימוש הקליני בביופסיה נוזלית הולך ותופס תאוצה בקליניקה.

בכנס ASCO 2020 שהתקיים השנה באופן וירטואלי, הוצגו מעל 100 עבודות שכללו שימוש בביופסיה נוזלית במספר רב של סוגי סרטן כולל לבלב, מעי גס, ערמונית, כבד, ריאות, חלל הפה, שד ועוד. העבודות עסקו בשימוש בביופסיה נוזלית במספר אופנים - השוואה בין בדיקה מביופסיה נוזלית לזו מביופסיית רקמה, התאמת טיפול על פי ממצאי הבדיקה ותוצאות הבדיקה כמדדים דיאגנוסטיים, פרוגנוסטיים ופרדיקטיביים לטיפול בסרטנים שונים על כל שלבי המחלה – מגילוי של מחלה מקומית ועד למחלה גרורתית.

בכתבה זו נפרט עבודות נבחרות שכללו שימוש בביופסיה נוזלית.

  1. קבוצת חוקרים מספרד בחנה את השימוש ב-ctDNA ממטופלים עם סרטן מעי גס בשלבים I-III לאיתור Minimal Residual Diseaseי(MRD) בדם כסמן פרוגנוסטי לאחר ניתוח ולאחר טיפול אדג'ובנטי¹. נבדקו דגימות מ-193 מטופלים שנלקחו בתחנות זמן לאורך תקופת המעקב, עם זמן מעקב חציוני של 22 חודשים.

החוקרים מצאו שנוכחות של MRD לאחר ניתוח מעלה פי 14 את הסיכוי להישנות (Disease Free survival), ואילו נוכחות של MRD לאחר טיפול אדג'ובנטי מעלה את הסיכוי להישנות פי 28, כאשר הזמן החציוני מגילוי הctDNA ועד להישנות הוא 8.5 חודשים. רוב החולים (80%) שנמצא להם MRD מחלתם נשנתה ואילו רק 10% מהמטופלים ללא MRD כלל, מחלתם בכל זאת נשנתה. מדובר בעבודה עם מספר מטופלים קטן אך יחד עם זאת ייתכן שאנליזה של ctDNA יכולה לעזור בהחלטות על מתן טיפול אדג'ובנטי  ואופי המעקב לאחר טיפול אדג'ובנטי כפי שסיכמו החוקרים.

  1. מידת ההתאמה בין תוצאות בדיקת ביופסיה נוזלית לבדיקה מביופסיית רקמה הינה נושא למחקרים מרובים ומהווה שאלה קלינית חשובה לאור האפשרות לפספס שינויים הניתנים לטיפול².

בעבודה ממרכז הסרטן של דנה פרבר בבוסטון, בחנו החוקרים את היכולת של הביופסיה הנוזלית לזהות איחויים גנומיים בגנים המקודדים לקינאזות אונקוגניות, היכולים להיות מטרה לטיפול ממוקד או להוות מנגנון עמידות לטיפול ממוקד קודם. בדיקת CGP התבצעה על 28,743 דגימות פלסמה ועל מעל 325,000 דגימות רקמה מחולים עם סוגי סרטן שונים לאורך מהלך מחלתם. החוקרים ריצפו את כל האקסונים המקודדים ל-13 קינאזות המעורבות באיחויים אונקוגניים וגם אינטרונים נבחרים בקינאזות כגון: ALK, EFDR, FGFR2/3, PDGFRA, RET ו-ROS1 לאיתור מקומות שבר ב-DNA.

ל-87% מהמטופלים היה ctDNA ניתן לזיהוי בפלסמה, כאשר מתוכם ל-2% זוהה איחוי בקינאזה.

סוגי הסרטן בהם התגלו איחויים באחוזים הגבוהים ביותר היו שלפוחית שתן (4.5%), סרטן ריאות שאינו תאים קטנים (4.3%) וסרטן דרכי מרה  (3.9%). השינויים השכיחים ביותר בסרטן ריאות שאינו תאים קטנים היו ALKי(60%) ו-RETי(19%). בסרטן דרכי מרה השינוי השכיח ביותר היה ב-FGFR2י(85%) ואילו FGFR3 היה השינוי השכיח ביותר (88%) בסרטן שלפוחית ודרכי שתן.

בשאלת ההתאמה בין הבדיקות – 85% מהשינויים בקינאזות אונקוגניות שהתגלו בבדיקת CGP ברקמה, אותרו גם בבדיקת הפלסמה של אותם חולים.

  1. עבודה נוספת בשיתוף Foundation Medicine Inc, בחנה את ההבדלים בשינויים הגנומיים שניתן למצוא בבדיקת ביופסיה מהגידול הראשוני של סרטן דרכי מרה תוך כבדיות (כולנגיוקרצינומה), מגרורה ובביופסיה נוזלית³.

בוצעו בדיקות על 1,268 דגימות של סרטן דרכי מרה תוך כבדיות, כאשר 1048 בדיקות התבצעו על הגידול הראשוני ו-220 בדיקות על גרורות מאתרים שונים כולל בלוטות לימפה, רקמה רכה, פריטוניאום, ריאות ופלאורה, אומנטום, עצמות, בטן, שחלות, רחם וחצוצרות, כבד, מוח, דרכי עיכול, שלפוחית שתן ואדרנלים.

לא נמצא הבדל בין הגידול הראשוני לבין גרורה במספר השינויים הגנומיים פר גידול או בביומרקרים אימוניים של TMB,יMSI-High או חוזק הצביעה האימונוהיסטוכימית ל-PD-L1.

החוקרים מצאו שקיים שוני מהותי בשכיחות ואופי השינויים הגנומיים בבדיקה של הגידול הראשוני אל מול גרורה וביופסיה נוזלית. השכיחות של מוטציה G12C בחלבון KRAS הייתה פי שניים שכיחה יותר באופן מובהק (p<0.001) בגרורות בהשוואה לבדיקה מביופסיה מהגידול הראשוני או בביופסיה נוזלית. שינויים בגנים IDH1 ו-FGFR2 הידועים כשכיחים בסרטן דרכי מרה תוך כבדיים היו פחות שכיחים בגרורות לעומת הגידול הראשוני. שניהם זוהו בביופסיה נוזלית. בנוסף שינויים בגנים STK11 ו-SMAD4 זוהו כיותר שכיחים באופן מובהק בגרורות לעומת הגידול הראשוני (p<0.001 ו-P<0.0016) בהתאמה.

החוקרים הסיקו שהגרורות המכילות יותר מוטציות ב-KRAS ופחות שינויים ב-IDH1 וב-FGFR2 יכולות להיות ממקור שאיננו סרטן דרכי מרה תוך כבדיות אלא מאבחנה אחרת של סרטן גרורתי, ולכן ממליצים לבצע CGP על סוגי ביופסיות שונות מאותו מטופל ליצירת תמונה גנומית מלאה ומשקפת של הגידול.

השימוש הגובר בביופסיה נוזלית מהטעמים שפורטו למגוון אינדיקציות - מניטור ומעקב לא פולשני אחר התקדמות מחלה ועד התאמת טיפול ממוקד במחלה מפושטת, ביחד עם כניסתן בעתיד הקרוב של בדיקות ביופסיה נוזלית מקיפות הבודקות את כל השינויים הגנומיים שנבדקים בביופסיית רקמה, צפויים להפוך את הביופסיה הנוזלית לכלי חשוב בניהול מחלתם של מטופלים אונקולוגיים.

References:

1. Circulating tumor DNA to detect minimal residual disease, response to adjuvant therapy, and identify patients at high risk of recurrence in patients with stage I-III CRC., J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4009)

2. Clinical validity of ctDNA-based CGP and its concordance with paired tissue, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3517)

3. Primary tumor (p-bx) versus metastatic tumor (m-bx) tissue versus liquid biopsy (lb) in intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC): A comparative comprehensive genomic profiling (CGP) study, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4579)

הכתבה בחסות חברת רוש, נציגת פאונדיישן מדיסין בישראל

נושאים קשורים:  ביופסיה נוזלית,  DNA,  אנליזה גנומית,  סרטן