מחקרים

HIF-1 יכול לשמש כמטרה טיפולית בממאירויות מיאלופרוליפרטיביות עם JAK2V617F חיובי

החוקרים הראו כי Echinomycin הצליחה לחסל באופן סלקטיבי תאים עם JAK2V617F חיובי ממטופלים עם ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות, בזמן שלא פגעה כלל בתאי ביקורת מנבדקים בריאים

29.06.2020, 15:13
לויקמיה מיאלואידית חריפה. אילוסטרציה

ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות (MPN – myeloproliferative neoplasms) עם כרומוזום פילדלפיה שלילי קלאסיות הן קבוצה הטרוגנית של ממאירויות המטופואטיות הכוללת פוליציטמיה ורה (PV – polycythemia vera), תרומבוציטמיה ראשונית (ET – essential thrombocythemia) ומיאלופיברוזיס ראשוני (PMF – primary myelofibrosis). מוטציית JAK2V617F משחקת תפקיד מרכזי בהפרעות אלה וניתן למצוא אותה ב-90% ממקרי ה-PV ובכ-50%-60% ממקרי ה-ET וה-PMF.

HIF-1י(Hypoxia-inducible factor 1) הוא מווסת שעתוק מרכזי בתגובה להורדת רמות החמצן. החוקרים הדגימו את ההשפעה של עיכוב פרמקולוגי והשתקה (KD – Knockdown) מתווכת shRNA של HIF-1α בתאים חיוביים ל-JAK2V617F.

החוקרים מצאו כי עיכוב של HIF-1 הנקשר לאלמנטים של תגובה להיפוקסיה (HREs – hypoxia response elements) עם Echinomycin, שאושש ע"י ChIP, פגע בגדילה ובהישרדות, ע"י יצירת אפופטוזיס ועצירת מחזור התא, של תאים 32D חיוביים ל-JakV617F, אך לא בתאי הביקורת Jak2WT.יEchinomycin חיסלה באופן סלקטיבי את הצמיחה הקלונוגנית של תאי JAK2V617F והפחיתה את הצמיחה, ההישרדות ויצירת המושבות של תאים חד-גרעיניים במח העצם ובדם הפריפרי ושל תאים פרוגניטורים הנגזרים מתאי iPS אצל מטופלים חיוביים ל-JAK2V617F, בזמן שתאים של נבדקים בריאים לא נפגעו.

Venclexta
AbbVie
RX
Partially covered by the Health basket
Venclexta

F.C. TABS.: Dosage should be ajust. individ. See lit. Tmt. of pts. with Chron. Lymphoc. Leukem./Small Lymphoc. Lymphoma with or without 17p deletion, who have received at least one prior ther. Acute Myeloid Leukem.: in comb. with a hypomethylating agent/comb. with low dose cytarabine is indicated for newly diagnosed pts. with AML who are ineligible for intensive chemother. C/I: Concom. use with strong CYP3A inhib. at init. and during ramp-up phase is contraind. in pts. with CLL/SLL due to the potent. for incr. risk of tumor lysis syndr. Concom. use with St. John’s wort.

החוקרים הצליחו לזהות גני מטרה של HIF-1 המעורבים באפקט Warburg כמנגנון אפשרי, עם ביטוי מוגבר של Pdk1,יGlut1 ואחרים. התוצאות הובלטו ע"י אנליזת טרנסקריפטום של דגימות ראשוניות ממטופלים.

בסופו של דבר החוקרים הסיקו כי תוצאות המחקר מצביעות על כך ש-HIF-1 הוא מטרה טיפולית פוטנציאלית חדשה לטיפול ב-MPN עם JAK2V617F חיובי.

מקור: 

Baumeister, J. et al. (2020) Leukemia 34.

נושאים קשורים:  מחקרים,  המטואונקולוגיה,  ממאירויות מיאלופרוליפרטיביות,  פוליציטמיה ורה,  תרומבוציטמיה ראשונית,  מיאלופיברוזיס ראשוני,  מוטציה JAK2V617F,  HIF-1
תגובות