פסוריאזיס הינה מחלת עור כרונית עם היארעות של כ-3% מהאוכלוסייה הבוגרת, עם פגיעה לא מבוטלת באיכות החיים ונזק חברתי ופסיכולוגי נלווה לחולה ובני משפחתו. עם זאת, הנזק אינו מגבל לעור בלבד, והציטוקינים הפרו דלקתיים המעורבים בפתוגנזה, קשורים בסיכון מוגבר לתחלואות נוספות, כולל דלקת פרקים פסוריאטית, מחלות קרדיווסקולריות, סוכרת, עודף משקל, מחלת מעי דלקתית וכבד שומני. מעבר לקשר האפידמיולוגי, השאלה המרכזית היא, האם ניתן למנוע תחלואה נלווית זאת?

פסוריאזיס הינה מחלה הכרוכה בגורמים תורשתיים ו\או סביבתיים המפעילים תאים דנדריטיים פלסמוציטואידיים עם היווצרות ציטוקינים פרו דלקתיים מרובים ובייחוד IFN-gamma, המשפעל תאים מיאלואידיים דנדריטיים יחד עם TNF-alpha ,IL17 ,IL6 ,IL-1b ועוד. תאים מיאלואידיים דנדריטיים אלה מייצרים IL12 ו-IL23 ומאקטבים Th1 ו-Th17 והמערכת נכנסת ל"מעגל סגור" עם תחזוקה קבועה של השפעול הדלקתי. בחולי פסוריאזיס מתונה עד קשה, ציטוקינים אלה, כולל TNF-a, IFN- gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17A ו-IL-18 הודגמו לא רק בעור, אלה גם בדמם של החולים (1). ההנחה היום היא שנוכחות מוגברת של ציטוקינים אלה בדמם של החולים גורמת לדלקת תת-כרונית באיברים רבים. דלקת תת קלינית זאת אף הודגמה בבדיקות PET בחולים עם פסוריאזיס מתונה עד קשה בכבד, פרקים וגידים, עורקים כולל אאורטה (כבר בפסוריאזיס קלה), רקמת שומן תת עורית (2). דלקת תת-קלינית זאת היא כנראה המקור לתחלואה הנלווית בפסוריאזיס, ששכיחותה מפורטת בטבלה הבאה:

הנתונים הנ"ל מחייבים את הרופא המטפל להתייחס מעבר למחלה העורית בכמה מישורים:

  1. חינוך לאורח חיים המתאים למניעת התחלואה הנלווית
  2. ברור אנמנסטי +\- מעבדתי
  3. הפניות למומחים המתבקשים בהתאם

ההנחה הבאה הינה שטיפול סיסטמי מקדם המכוון לאותם גורמים פרו דלקתיים, ייטיב לא רק עם התסמינים העוריים, אלא גם יפחית את הדלקת הסיסטמית ובכך יפחית את הקו-מורבידיות.

מחקרים במחלות דלקתיות אחרות כמו קרוהן וראומטואיד ארטריטיס, הראו תועלת רבתית בטיפול מוקדם עם תכשירים ביולוגיים, שחלקם הגדול אף מתווה לטיפול בפסוריאזיס, כולל במניעת נזק קרדיו-וסקולרי. מחקרים אלה עם כל קבוצות הטיפולים הביולוגיים, מתבססים בין השאר על מדידת רמות ESR ו-CRP המסמלות גם חומרת מחלות מטבוליות. תוצאות דומות תוארו גם בחולי פסוריאזיס מתונה עד קשה אשר טופלו עם מטוטרקסט וטיפולים ביולוגיים שונים (9).

נתונים של כמה מחקרים רטרוספקטיביים גדולים של אותו החוקר, הראו שטיפולים ביולוגיים שונים בפסוריאזיס לעומת טיפולים אחרים, הורידו את שכיחות המחלה הקרדיווסקולרית בחולים אלה, כולל MACE עד פי 2 (10). במטה-אנליזה של המחקרים בנושא, בחולי פסוריאזיס ו\או ארטריטיס, טיפול סיסטמי הוריד משמעותית סיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים לעומת חולים ללא טיפול או טיפול מקומי בלבד (11). מחקר פרוספקטיבי קטן הראה ירידה משמעותית בחולים המטופלים באוסטקינומאב והמשיגים שיפור ב-PASI מעל ל-75% (12).

חשוב לציין שלא כל המחקרים הרטרוספקטיביים (13-14) או פרוספקטיביים (15-16), הדגימו ירידה בשכיחות מחלה קרדיו-וסקולרית בין חולי פסוריאזיס המטופלים ביולוגית לעומת מטוטרקסט או סיסטמית\ביולוגית לעומת פוטותרפיה.

בנוסף, בחולי פסוריאזיס, הדלקת המערכתית גורמת לדיס-רגולציה של הציטוקינים ממקור רקמת השומן ובכך מגבירה את הסיכון לעמידות לאינסולין עד סוכרת ותסמונת מטבולית (17). סיכון זה עולה עם חומרת המחלה ויורד עם טיפול עם נוגד TNFי(18). עם זאת טרם הודגם אפקט מקביל ומיטיב בנושא עודף משקל, ואף טיפול בנוגדי TNF כרוך בעליה קלה במשקל בחלק מהמקרים.

מקורות:

1. Suarez-Fari M, Li K ,Fuentes-Duculan J et al. Expanding the psoriasis disease profile: interrogation of the skin and serum of patients with moderate-to-severe psoriasis. J Invest Dermatol2012; 132:2552–64.

2. Hjuler KF, Gormsen LC, Vendelbo MH et al. Increased global arterial and subcutaneous adipose tissue inflammation in patients with moderate-to-severe psoriasis. Br J Dermatol 2017; 176:732–40.

3. Yeung H, Takeshita J, Mehta NN et al. Psoriasis severity and the prevalence of major medical comorbidity: a population-based study. JAMA Dermatol 2013; 149:1173–9.

4. Khalid U, Hansen PR, Gislason GH et al. Psoriasis and new-onset diabetes: a Danish nationwide cohort study. Diabetes Care 2013; 36:2402–7.

5. Armstrong AW, Harskamp CT, Armstrong EJ. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes 2012; 2:e54.

6. Candia R, Ruiz A, Torres-Robles R et al. Risk of non-alcoholic fatty liver disease in patients with psoriasis: a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29:656–62.

7. Mease PJ, Gladman DD, Papp KA et al. Prevalence of rheumatologist-diagnosed psoriatic arthritis in patients with psoriasis in European/North American dermatology clinics. J Am Acad Dermatol 2013; 69:729–35.

8. Persson PG, Leijonmarck CE, Bernell O et al. Risk indicators for inflammatory bowel disease. Int J Epidemiol 1993; 22:268–72.

9. Montaudie H, Albert-Sabonnadiere C, Acquacalda E et al. Impact of systemic treatment of psoriasis on inflammatory parameters and markers of comorbidities and cardiovascular risk: results of a prospective longitudinal observational study. J Eur Acad Dermatol Venereol2014;28:1186–91.

10. Wu JJ, Joshi AA, Reddy SP et al. Anti-inflammatory therapy with tumour necrosis factor inhibitors is associated with reduced risk of major adverse cardiovascular events in psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32:1320–26.

11. Roubille C, Richer V, Starnino T et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015; 74:480–9.

12. Kim BS, Lee WK, Pak K et al. Ustekinumab treatment is associated with decreased systemic and vascular inflammation in patients with moderate-to-severe psoriasis: Feasibility study using (18)Ffluorodeoxyglucose PET/CT. J Am Acad Dermatol 2019; 80:1322–31.

13. Abuabara K, Lee H, Kimball AB. The effect of systemic psoriasis therapies on the incidence of myocardial infarction: a cohort study. Br J Dermatol 2011; 165:1066–73.

14. Ahlehoff O, Skov L, Gislason G et al. Cardiovascular outcomes and systemic anti-inflammatory drugs in patients with severe psoriasis: 5-year follow-up of a Danish nationwide cohort. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29:1128–34.

15. Bissonnette R, Harel F, Krueger JG et al. TNF-a antagonist and vascular inflammation in patients with psoriasis vulgaris: a randomized placebo-controlled study. J Invest Dermatol 2017; 137:1638–45.

16. Mehta NN, Shin DB, Joshi AA et al. Effect of 2 psoriasis treatments on vascular inflammation and novel inflammatory cardiovascular biomarkers: a randomized placebo-controlled trial. Circ Cardiovasc Imaging 2018; 11:e007394.

17. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26 (Suppl. 2):3–11.

18. Pina T, Armesto S, Lopez-Mejias R et al. Anti-TNF-alpha therapy improves insulin sensitivity in non-diabetic patients with psoriasis: a 6-month prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29:1325–30.