חדשות

סיכויי ההצלחה של אימונותרפיה תלויים במידת ההטרוגניות של הגידול הסרטני

מחקר שנעשה במכון ויצמן ושעליו דווח בסוף השבוע ב-Cell הראה שככל שתאי גידול סרטני מסוג מלנומה נחלקים ליותר תת סוגים, היכולת של המערכת החיסונית להילחם בהם ביעילות צונחת

תאים סרטניים. אילוסטרציה

מחקר שנעשה במכון ויצמן ושעליו דווח בסוף השבוע שעבר ב-Cell הראה שככל שתאי גידול סרטני מסוג מלנומה נחלקים ליותר תת סוגים – כאשר כל תת סוג מהווה "משימה" בפני עצמה – היכולת של המערכת החיסונית להילחם בהם ביעילות צונחת. יתר על כן, סיכויי ההצלחה של טיפולים חדשניים שנועדו לשפר את היכולת של המערכת החיסונית להילחם בסרטן צונחים גם הם ככל שהגידול הסרטני הטרוגני יותר.

ממצאים אלה, סבורים החוקרים, עשויים לסייע בהתאמת טיפול לחולי סרטן וגם פותחים את הדלת בפני פיתוח חיסונים לסרטן בהתאמה אישית.

ממצאי המחקר שנעשה על מודל עכבר מציגים הקבלה לכך שכאשר אנשים מסוימים מעידים על עצמם שהם מצוינים ב"מולטי-טאסקינג", המחקרים שנעשו בנושא הזה דווקא הראו שהיכולת שלהם לעסוק בכמה משימות בו זמנית ובמקביל גרועה למדי. ריבוי משימות הוא אפוא אתגר לא רק למוח האנושי אלא גם עבור המערכת החיסונית.

בדיווח על המחקר שהובילו ד"ר יוחאי וולף וד"ר אוסנת ברטוק מהמעבדה של פרופ' ירדנה סמואלס ונעשה בשיתוף עמיתים ממוסדות נוספים (הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, הטכניון וכן מבריטניה וארה"ב) ציינו עורכיו כי שיעורי ההחלמה מסרטן העור מסוג מלנומה עלו באופן ניכר בשנים האחרונות הודות לטיפולים אימונותרפיים הרותמים בהצלחה את תאי המערכת החיסונית למלחמה בסרטן. עם זאת, על אף ההצלחה, חולים רבים אינם מגיבים לטיפול מסיבות שאינן ידועות.

בעקבות מחקרים קודמים שונים שהציגו מתאם חיובי בין הצלחת הטיפול לבין "עומס המוטציות" בגידול (Tumor Mutational Burden), ההשערה המובילה כיום בתחום הזה היא שככל שיש יותר מוטציות בתאים הסרטניים, סיכויי ההצלחה של הטיפול גבוהים יותר. יתר על כן, קיימים כיום גורמים בתחום הטיפולי המציעים טיפולים יקרים שמטרתם להגדיל את מספר המוטציות בחולים באמצעות חשיפה לקרינה או עיכוב במנגנוני התיקון של הדנ"א כדי להפוך אותם למועמדים טובים יותר לאימונותרפיה.

אולם, אף על פי שתפישה הזו קנתה אחיזה בקרב רופאים רבים, לא הוצג עד כה קשר סיבתי, וקיימים בהחלט מקרים שבהם עומס המוטציות נמוך אך התגובה לטיפול טובה ולהפך. מנגד, קיימים מחקרים המציגים מתאם שלילי בין ההצלחה בטיפול לבין מידת ההטרוגניות של הגידול, כלומר כמה תת סוגים של תאים הוא מכיל.

כדי להכריע בסוגיה הזאת פיתחו פרופ' סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא ושותפיה למחקר מערכת ניסויית ייחודית המאפשרת לבדוק במדויק אילו גורמים משפיעים על הצלחת הטיפול.

צוות המחקר נטל תחילה תאי מלנומה של עכבר וחשף אותם לגורם מרכזי בהיווצרות סוג הסרטן הזה – קרינת על-סגול בגל בינוני, במטרה להגדיל הן את מספר המוטציות בתאים אלו והן את השונות שבין התאים, כלומר את מידת ההטרוגניות. באופן מפתיע, מסרו החוקרים בדיווחם, לאחר שהוזרקו לעכברים בריאים התאים שהוקרנו התרבו בקצב מהיר ואגרסיבי יותר מאשר תאי המלנומה המקוריים, למרות שהיה בהם עומס מוטציות גבוה יותר.

כמו כן, בניגוד לתפישה הרווחת בתחום הזה, על אף עומס המוטציות, תאים אלה הגיבו פחות לאימונותרפיה בהשוואה לתאים המקוריים. החוקרים שיערו כי הסיבה לכך נעוצה בעלייה שחלה בהטרוגניות והתרחשה בד בבד עם העלייה במספר המוטציות.

כיוון ששני המשתנים – עומס מוטציות והטרוגניות – כרוכים זה בזה, חיפשו החוקרים דרך לבודד אותם. לשם כך שלפו תאים בודדים מתרבית התאים ה"אגרסיבית" ויצרו מכל תא בודד תרבית תאים חדשה. כך יצרו 22 תרביות שבכולן ההטרוגניות נמוכה, בעוד עומס המוטציות אקראי. אז נתגלה, למרבה ההפתעה, שכאשר הזריקו החוקרים את תרביות התאים החדשות לעכברים בריאים, קצב הגידול היה נמוך ביותר והגידולים נדחו גם ללא טיפול אימונותרפי. במילים אחרות: על אף שמספר המוטציות היה אקראי, התוצאה היתה דומה בכל המקרים.

כדי לוודא שדחיית הגידולים אכן נבעה מפעולת המערכת החיסונית של העכברים ולא מגורמים אחרים, הזריקו החוקרים את תרביות התאים לעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת וראו כי הפעם הם גדלים במהירות.

ד"ר וולף מסר: "כיוון שאימונותרפיה ממוקדת בתאי T של המערכת החיסונית שמסוגלים לחסל את תאי הגידול, לא הסתפקנו בעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת והחדרנו את התאים גם לעכברים שהונדסו באופן ספציפי לרמת פעילות נמוכה של תאי T. התוצאות היו דומות. לאחר מכן שלפנו תאי T מהגידולים השונים וראינו כי רמות הפעילות שלהם היו גבוהות בהרבה בגידולים ההומוגניים בהשוואה לאלה שנוצרו מתרבית האם ההטרוגנית.

"הופתענו לגלות כי בעוד שבגידולים הומוגניים, תאי T נכנסו לתוך ליבת הגידול, באלה ההטרוגניים הם נותרו מחוץ לגידול ונרשמה נוכחות רבה יותר של תאי T מסוג אחר ואלו מדכאים את פעולת המערכת החיסונית".

ד"ר ברטורק הוסיפה: "הראינו מה קורה בשני מצבי קיצון – מצב מאוד הומוגני ומצב מאוד הטרוגני. השאלה שעלתה: מה לגבי מצבי הביניים?

"לשם כך יצרנו 'עץ פילוגנטי' הממפה את הרכב התאים בתרבית ההטרוגנית ואת התפתחותם של תת סוגי התאים על ציר הזמן. קיבלנו 'עץ' בעל שישה ענפים. בהסתמך עליו הרכבנו בצורה מבוקרת 'קוקטיילים' תאיים ברמות הטרוגניות משתנות שאותם הזרקנו לעכברים".

בהתאם להשערות, הגידולים ההומוגניים יותר נדחו בקלות יחסית על ידי המערכת החיסונית של העכברים, בעוד שהגידולים ההטרוגניים צמחו מהר יותר וקצב הגידול גבר ככל שההטרוגניות גדלה.

פרופ' סמואלס: "בשורה התחתונה הראינו כך שמספר תת סוגי התאים והמיקום שלהם על ה'עץ הפילוגנטי' הם מדד הרבה יותר עוצמתי ורלוונטי מאשר עומס המוטציות כאשר רוצים לנבא הצלחה טיפולית בסרטן מסוג מלנומה.

"כאשר ניתחנו, באמצעות המדד, נתונים שהתקבלו מחולי מלנומה שעברו אימונותרפיה, קיבלנו תוצאות חד משמעיות: מתאם גבוה להצלחה בטיפול.

"מבחינתנו זו רק תחילת הדרך. המערכת הניסויית שפיתחנו תשמש אותנו לעוד שנים רבות ותסייע, כך אנחנו מקווים, לפתח פרוטוקולים לחיסונים מותאמים אישית עבור חולי סרטן".

במחקר השתתפו גם פרופ' איתן רופין ממכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב (NIH), פרופ' לאה אייזנבך מהמחלקה לאימונולוגיה וד"ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית - שניהם במכון ויצמן, פרופ' מרטין ל. מילר מהמכון הבריטי לחקר הסרטן באוניברסיטת קיימברידג', פרופ' אלי פיקרסקי מהמרכז לאימונולוגיה וחקר הסרטן בבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית ו"הדסה", פרופ' אריה אדמון מהפקולטה לביולוגיה בטכניון ופרופ' צ'רלס סוונטון מהמחלקה לאונקולוגיה רפואית ביוניברסיטי קולג' בלונדון.

נושאים קשורים:  מלנומה,  מכון ויצמן,  אימונותרפיה,  חדשות,  ד"ר יוחאי וולף,  ד"ר אוסנת ברטוק,  פרופ' ירדנה סמואלס,  טיפול בסרטן
תגובות
 
אנונימי/ת
17.09.2019, 10:15

למה להשתמש במודלים עכבריים (עם כל המגבלות האינטרנטיות) כשניתן לבצע ביואינפורמטיקה רטרוספקטיבית על עשרות אלפי מטופלים- איתן רופין תרים את הכפפה