מחקרים

עומס מוטציות בגידול יכול לנבא תגובה לטיפולים אימונולוגיים בסרטן קולורקטל גרורתי

החוקרים הצליחו להראות כי עומס מוטציות גבוה בגידול מהווה סמן ביולוגי המעיד על תגובה טובה לטיפול עם מעכבי PD-1/L בסרטן קולורקטל גרורתי ויכול לשמש בעתיד לקבלת החלטות טיפוליות

20.08.2019, 17:59
סרטן המעי הגס (הדמיה: שאטרסטוק)

חוסר יציבות מיקרוסטלטית (MSI – Microsatellite instability) היא סמן ביולוגי לתגובה למעכבי נקודות בקרה חיסוניות (ICPIs – Immune checkpoint inhibitors). שימוש במעכבי PD-1 במצבים של סרטן קולורקטל גרורתי (mCRC – Metastatic colorectal carcinoma) עם MSI גבוה (MSI-H) הדגים שיעור גבוה של שליטה במחלה ושיעורי הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS – Progression free survival) טובים יותר. עם זאת, הדיווחים בנוגע לשיעורי התגובה לטיפול עם Pembrolizumab ו-Nivolumab משתנים ולרוב < 50%, מה שמציע כי קיים צורך בסמנים ביולוגים מנבאים נוספים.

החוקרים אספו מידע קליני-פתולוגי הנוגע למטופלים עם MSI-H mCRC שאושש ע"י hybrid capture-based next-generation sequencing שקיבלו טיפול עם מעכבי PD-1/L1 בחמישה מוסדות רפואיים שונים. עומס המוטציות (TMB - Tumor mutational burden) נקבע על רצפי דנ"א בגודל 0.8-1.1 מגה בייט ודווח ביחידות של מוטציות/מגה-בייט.

החוקרים בדקו סמנים ביולוגיים פוטנציאליים לתגובה ולזמן עד להתקדמות המחלה באמצעות אנליזה חד משתנית ורב משתנית. לאחר ש-TMB נמצא כסמן ביולוגי מנבא, בוצע בדיקה גדולה יותר שכללה 18,140 מטופלים עם CRC במטרה להגדיר את הרלוונטיות של חתך ה-TMB שזוהה.

22 מטופלים קיבלו טיפול עם מעכבי PD-1/L1 כולל 19 מטופלים שקיבלו Pembrolizumab כטיפול יחיד. מתוך המשתנים שנבדקו, TMB הציג את הקשר החזק ביותר לתגובה אובייקטיבית (יחס הסיכויים; P< 0.001) ול-PFS, באמצעות אנליזה חד משתנית (P< 0.001) ורב משתנית (P< 0.01). באמצעות שימוש ב-log-rank, החוקרים מצאו כי החתך המנבא המיטבי של TMB היה בין 37 ל-41 מוטציות/מגה בייט.

החוקרים מצאו כי כל 13 המטופלים שהיו עם TMB גבוה הגיבו לטיפול, בזמן ש-6 מטופלים מתוך 9 עם עומס מוטציות נמוך הציגו התקדמות של המחלה. חציון ה-PFS של מטופלים עם TMB גבוה לא הושג (חציון תקופת המעקב > 18 חודשים), בזמן שחציון ה-PFS עבור מטופלים עם TMB נמוך היה חודשיים.

בבדיקת המדגם הגדול יותר שכלל מטופלים עם MSI-H mCRC נמצא כי TMB של 37.4 מוטציות/מגה בייט (821 מתוך 18,140 מקרים, 4.5%), שהוערכו ע"י ריצוף הדור הבא, התאימו לחתך של אחוזון 35.

החוקרים הסיקו כי TMB הוא סמן ביולוגי בלתי תלוי חשוב אצל מטופלים עם MSI-H mCRC לצורך ריבוד המטופלים לסבירות לתגובה ל-ICPIs. אם יצליחו לתקף את הממצאים במחקרים פרוספקטיביים, TMB יכול לשחק תפקיד חשוב בהדרכה של השימוש ב-ICPIs אצל מטופלים עם MSI-H mCRC.

מקור: 

Schrock, A.B. et al. (2019) Annals of Oncology 30,7.

נושאים קשורים:  מחקרים,  עומס מוטציות,  מעכבי PD-1,  סמן ביולוגי
תגובות